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Partícula de ribonucleoproteína heterogénea

Las ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas ( hnRNP ) son complejos de ARN y proteínas presentes en el núcleo celular durante la transcripción genética y la posterior modificación postranscripcional del ARN recién sintetizado (pre-ARNm). La presencia de proteínas unidas a una molécula de pre-ARNm sirve como señal de que el pre-ARNm aún no está completamente procesado y, por lo tanto, no está listo para exportarse al citoplasma . [1] Dado que la mayor parte del ARN maduro se exporta desde el núcleo con relativa rapidez, la mayoría de las proteínas de unión al ARN en el núcleo existen como partículas de ribonucleoproteína heterogéneas. Una vez que se ha producido el empalme, las proteínas permanecen unidas a los intrones empalmados y se dirigen a ellos para su degradación.

Los hnRNP también son parte integral de la subunidad 40S del ribosoma y, por lo tanto, son importantes para la traducción del ARNm en el citoplasma. [2] Sin embargo, los hnRNP también tienen sus propias secuencias de localización nuclear (NLS) y, por lo tanto, se encuentran principalmente en el núcleo. Aunque se sabe que algunos hnRNP se desplazan entre el citoplasma y el núcleo, la microscopía de inmunofluorescencia con anticuerpos específicos de hnRNP muestra la localización nucleoplásmica de estas proteínas con poca tinción en el nucleolo o el citoplasma. [3] Esto probablemente se deba a su papel importante en la unión a ARN recién transcritos. La microscopía inmunoelectrónica de alta resolución ha demostrado que los hnRNP se localizan predominantemente en las regiones fronterizas de la cromatina , donde tienen acceso a estos ARN nacientes. [4]

Las proteínas implicadas en los complejos hnRNP se conocen colectivamente como ribonucleoproteínas heterogéneas. Incluyen la proteína K y la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), que está regulada por la fosforilación catalizada por la proteína quinasa A y es responsable de suprimir el empalme del ARN en un exón particular al bloquear el acceso del espliceosoma al tracto de polipirimidina . [5] : 326  hnRNP también son responsables de fortalecer e inhibir los sitios de empalme al hacer que dichos sitios sean más o menos accesibles al espliceosoma. [6] Las interacciones cooperativas entre los hnRNP adjuntos pueden fomentar ciertas combinaciones de empalme e inhibir otras. [7]

Papel en el ciclo celular y el daño del ADN.

Los hnRNP afectan varios aspectos del ciclo celular al reclutar, empalmar y coregular ciertas proteínas de control del ciclo celular. Gran parte de la importancia de los hnRNP para el control del ciclo celular se evidencia por su papel como oncogén, en el que la pérdida de sus funciones da lugar a varios cánceres comunes. A menudo, la mala regulación por parte de las hnRNP se debe a errores de empalme, pero algunas hnRNP también son responsables de reclutar y guiar las proteínas mismas, en lugar de limitarse a abordar los ARN nacientes.

BRCA1

hnRNP C es un regulador clave de los genes BRCA1 y BRCA2 . En respuesta a la radiación ionizante, hnRNP C se localiza parcialmente en el sitio del daño del ADN y, cuando se agota, la progresión de la fase S de la célula se ve afectada. [8] Además, los niveles de BRCA1 y BRCA2 disminuyen cuando se pierde hnRNP C. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores cruciales que, cuando mutan, están fuertemente implicados en el cáncer de mama. BRCA1 en particular provoca la detención del ciclo celular G2/M en respuesta al daño del ADN a través de la cascada de señalización CHEK1 . [9] hnRNP C es importante para la expresión adecuada de otros genes supresores de tumores, incluidos RAD51 y BRIP1. A través de estos genes, hnRNP es necesario para inducir la detención del ciclo celular en respuesta al daño del ADN por radiación ionizante . [7]

HER2

HER2 se sobreexpresa en el 20-30% de los cánceres de mama y comúnmente se asocia con un mal pronóstico. Por lo tanto, se trata de un oncogén cuyas variantes empalmadas de manera diferente han demostrado tener funciones diferentes. Se demostró que derribar hnRNP H1 aumenta la cantidad de una variante oncogénica Δ16HER2. [10] HER2 es un regulador aguas arriba de la ciclina D1 y p27, y su sobreexpresión conduce a la desregulación del punto de control G1/S . [11]

p53

Los hnRNP también desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN en coordinación con p53 . hnRNP K se induce rápidamente después del daño al ADN mediante radiación ionizante. Coopera con p53 para inducir la activación de genes diana de p53, activando así puntos de control del ciclo celular. [12] El p53 en sí es un importante gen supresor de tumores conocido a veces con el epíteto de "el guardián del genoma". La estrecha asociación de hnRNP K con p53 demuestra su importancia en el control de daños en el ADN.

p53 regula un gran grupo de ARN que no se traducen en proteínas, llamados grandes ARN intergénicos no codificantes ( lincRNA ). La supresión de genes por p53 a menudo se lleva a cabo mediante varios de estos lincRNA, que a su vez se ha demostrado que actúan a través de hnRNP K. A través de interacciones físicas con estas moléculas, hnRNP K se dirige a genes y transmite la regulación de p53, actuando así como un factor clave. represor dentro de la vía transcripcional dependiente de p53. [13] [14]

Funciones

hnRNP sirve para una variedad de procesos en la célula, algunos de los cuales incluyen:

  1. Prevenir el plegamiento del pre-ARNm en estructuras secundarias que pueden inhibir sus interacciones con otras proteínas.
  2. Posible asociación con el aparato de empalme.
  3. Transporte de ARNm fuera del núcleo.

La asociación de una molécula de pre-ARNm con una partícula hnRNP previene la formación de estructuras secundarias cortas que dependen del emparejamiento de bases de regiones complementarias, lo que hace que el pre-ARNm sea accesible para interacciones con otras proteínas.

Reglamento CD44

Se ha demostrado que hnRNP regula CD44 , una glicoproteína de la superficie celular , mediante mecanismos de empalme. CD44 participa en las interacciones entre células y desempeña funciones en la adhesión y migración celular. El empalme de CD44 y las funciones de las isoformas resultantes son diferentes en las células de cáncer de mama y, cuando se derriba, hnRNP reduce tanto la viabilidad celular como la invasividad. [15]

Telómeros

Varios hnRNP interactúan con los telómeros , que protegen los extremos de los cromosomas del deterioro y, a menudo, se asocian con la longevidad celular. hnRNP D se asocia con la región repetida rica en G de los telómeros, posiblemente estabilizando la región de estructuras secundarias que inhibirían la replicación de los telómeros. [dieciséis]

También se ha demostrado que hnRNP interactúa con la telomerasa , la proteína responsable de alargar los telómeros y prevenir su degradación. Los hnRNP C1 y C2 se asocian con el componente ARN de la telomerasa, lo que mejora su capacidad para acceder al telómero. [17] [18] [19]

Ejemplos

Los genes humanos que codifican ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas incluyen:

Ver también

Referencias

  1. ^ Kinniburgh, AJ; Martín, TE (1 de agosto de 1976). "Detección de secuencias de ARNm en subcomplejos de ribonucleoproteína nuclear 30S". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 73 (8): 2725–2729. Código bibliográfico : 1976PNAS...73.2725K. doi : 10.1073/pnas.73.8.2725 . ISSN  0027-8424. PMC  430721 . PMID  1066686.
  2. ^ Beyer, Ann L.; Christensen, Mark E.; Walker, Bárbara W.; LeStourgeon, Wallace M. (1977). "Identificación y caracterización de las proteínas empaquetadoras de partículas centrales 40S hnRNP". Celúla . 11 (1): 127-138. doi :10.1016/0092-8674(77)90323-3. PMID  872217. S2CID  41245800.
  3. ^ Dreyfuss, Gedeón; Matunis, Michael J.; Pinol-Roma, Serafín; Burd, Christopher G. (1 de junio de 1993). "Proteínas hnRNP y biogénesis del ARNm". Revista Anual de Bioquímica . 62 (1): 289–321. doi : 10.1146/annurev.bi.62.070193.001445. ISSN  0066-4154. PMID  8352591.
  4. ^ Fakan, S.; Leser, G.; Martín, TE (enero de 1984). "Distribución ultraestructural de ribonucleoproteínas nucleares visualizada por inmunocitoquímica en secciones delgadas". La revista de biología celular . 98 (1): 358–363. doi :10.1083/jcb.98.1.358. ISSN  0021-9525. PMC 2113018 . PMID  6231300. 
  5. ^ Matsudaira PT, Lodish HF, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, Ploegh H (2008). Biología celular molecular . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7.
  6. ^ Matlin, Arianne J.; Clark, Francisco; Smith, Christopher WJ (2005). "Comprensión del empalme alternativo: hacia un código celular". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 6 (5): 386–398. doi :10.1038/nrm1645. ISSN  1471-0080. PMID  15956978. S2CID  14883495.
  7. ^ ab Martínez-Contreras, Rebeca; Cloutier, Philippe; Shkreta, Lulzim; Fisette, Jean-François; Revil, Timothée; Chabot, Benoît (2007). "Proteínas HNRNP y control de empalme" . Empalme alternativo en la era posgenómica . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 623, págs. 123-147. doi :10.1007/978-0-387-77374-2_8. ISBN 978-0-387-77373-5. ISSN  0065-2598. PMID  18380344.
  8. ^ Ananta, Rachel W.; Alcívar, Allen L.; Mamá, Jianglin; Cai, Hong; Simhadri, Srilatha; Ule, Jernej; König, Julián; Xia, Bing (9 de abril de 2013). "Requisito de ribonucleoproteína C nuclear heterogénea para la expresión del gen BRCA y la recombinación homóloga". MÁS UNO . 8 (4): e61368. Código Bib : 2013PLoSO...861368A. doi : 10.1371/journal.pone.0061368 . ISSN  1932-6203. PMC 3621867 . PMID  23585894. 
  9. ^ Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio (noviembre de 2004). "Papel de BRCA1 y BRCA2 como reguladores de la reparación, la transcripción y el ciclo celular del ADN en respuesta al daño del ADN". Ciencia del cáncer . 95 (11): 866–871. doi :10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN  1347-9032. PMID  15546503. S2CID  24297965.
  10. ^ Gautrey, Hannah; Jackson, Claire; Dittrich, Anna-Lena; Browell, David; Lennard, Thomas; Tyson-Capper, Alison (3 de octubre de 2015). "SRSF3 y hnRNP H1 regulan un punto de empalme de HER2 en células de cáncer de mama". Biología del ARN . 12 (10): 1139-1151. doi :10.1080/15476286.2015.1076610. ISSN  1547-6286. PMC 4829299 . PMID  26367347. 
  11. ^ Moasser, MM (2007). "El oncogén HER2: sus funciones de señalización y transformación y su papel en la patogénesis del cáncer humano". Oncogén . 26 (45): 6469–6487. doi : 10.1038/sj.onc.1210477. ISSN  1476-5594. PMC 3021475 . PMID  17471238. 
  12. ^ Moumen, Abdeladim; Masterson, Felipe; O'Connor, Mark J.; Jackson, Stephen P. (2005). "hnRNP K: un objetivo HDM2 y un coactivador transcripcional de p53 en respuesta al daño del ADN". Celúla . 123 (6): 1065-1078. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.032 . PMID  16360036. S2CID  16756766.
  13. ^ Huarte, Maite; Guttman, Mitchell; Feldser, David; Garber, Manuel; Koziol, Magdalena J.; Kenzelmann-Broz, Daniela; Khalil, Ahmad M.; Zuk, o; Amit, ido (2010). "Un gran ARN intergénico no codificante inducido por p53 media la represión genética global en la respuesta de p53". Celúla . 142 (3): 409–419. doi :10.1016/j.cell.2010.06.040. PMC 2956184 . PMID  20673990. 
  14. ^ Sol, Xinghui; Ali, Mohamed Sham Shihabudeen Haider; Morán, Mateo (1 de septiembre de 2017). "El papel de las interacciones de ARN largos no codificantes y ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas en la regulación de las funciones celulares". Revista Bioquímica . 474 (17): 2925–2935. doi : 10.1042/bcj20170280. ISSN  0264-6021. PMC 5553131 . PMID  28801479. 
  15. ^ Loh, atando a Jen; Luna, Heegyum; Cho, Sunghee; Jang, Hana; Liu, Yong Chao; Tai, Hongmei; Jung, Da-Woon; Williams, Darren R.; Kim, Hey-Ran (septiembre de 2015). "El empalme alternativo de CD44 y la expresión de hnRNP A1 están asociados con la metástasis del cáncer de mama". Informes de Oncología . 34 (3): 1231-1238. doi : 10.3892/o.2015.4110 . ISSN  1791-2431. PMID  26151392.
  16. ^ Eversole, A.; Maizels, N. (agosto de 2000). "Las propiedades in vitro de la proteína conservada de mamíferos hnRNP D sugieren un papel en el mantenimiento de los telómeros". Biología Molecular y Celular . 20 (15): 5425–5432. doi :10.1128/mcb.20.15.5425-5432.2000. ISSN  0270-7306. PMC 85994 . PMID  10891483. 
  17. ^ Vado, LP; Suh, JM; Wright, NOSOTROS; Shay, JW (diciembre de 2000). "Las ribonucleoproteínas nucleares C1 y C2 heterogéneas se asocian con el componente de ARN de la telomerasa humana". Biología Molecular y Celular . 20 (23): 9084–9091. doi :10.1128/mcb.20.23.9084-9091.2000. ISSN  0270-7306. PMC 86561 . PMID  11074006. 
  18. ^ Ford, Lanza P.; Wright, Woodring E.; Shay, Jerry W. (21 de enero de 2002). "Un modelo de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas en la regulación de los telómeros y la telomerasa". Oncogén . 21 (4): 580–583. doi : 10.1038/sj.onc.1205086. ISSN  0950-9232. PMID  11850782.
  19. ^ Görlach, M.; Burd, CG; Dreyfuss, G. (16 de septiembre de 1994). "Los determinantes de la especificidad de unión al ARN de las proteínas heterogéneas de la ribonucleoproteína C nuclear". La Revista de Química Biológica . 269 ​​(37): 23074–23078. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31621-6 . ISSN  0021-9258. PMID  8083209.
  20. ^ Dityatev, Alejandro; El-Husseini, Alaa (24 de noviembre de 2006). Mecanismos moleculares de sinaptogénesis. Saltador. ISBN 9780387325620.

Otras lecturas