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Metilación del ADN en el cáncer.

La metilación del ADN en el cáncer desempeña una variedad de funciones, ayudando a cambiar las células sanas mediante la regulación de la expresión genética a un patrón de enfermedad de células cancerosas o de células enfermas . Una de las desregulaciones de la metilación del ADN más estudiadas es la hipermetilación del promotor, donde las islas CPG en las regiones promotoras están metiladas, contribuyendo o provocando que los genes sean silenciados. [1]

Todas las células de mamíferos que descienden de un óvulo fertilizado (un cigoto ) comparten una secuencia de ADN común (a excepción de nuevas mutaciones en algunos linajes). Sin embargo, durante el desarrollo y la formación de diferentes tejidos, los factores epigenéticos cambian. Los cambios incluyen modificaciones de histonas , metilaciones de islas CpG y reorganizaciones de la cromatina que pueden causar el silenciamiento estable o la activación de genes particulares. [2] Una vez que se forman los tejidos diferenciados, la metilación de la isla CpG generalmente se hereda de manera estable de una división celular a la siguiente a través de la maquinaria de mantenimiento de la metilación del ADN. [2]

En el cáncer, se encuentran una serie de cambios mutacionales en los genes que codifican proteínas. Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones conductoras y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajeras que silencian la expresión de proteínas en los genes afectados. [3] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación a la hora de provocar el silenciamiento genético en la progresión hacia el cáncer. [4] En los cánceres colorrectales, alrededor de 600 a 800 genes son silenciados transcripcionalmente, en comparación con los tejidos adyacentes de apariencia normal, mediante la metilación de la isla CpG. Esta metilación de islas CpG también se ha descrito en glioblastoma [5] y mesotelioma . [6] La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [7]

Las islas CpG son elementos de control frecuentes.

Las islas CpG suelen tener entre 200 y 2000 pares de bases de largo, un contenido de pares de bases C:G >50% y secuencias CpG frecuentes 5' → 3'. Aproximadamente el 70% de los promotores humanos ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen contienen una isla CpG . [8] [9]

Los promotores ubicados a cierta distancia del sitio de inicio de la transcripción de un gen también contienen frecuentemente islas CpG. El promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , por ejemplo, fue identificado y localizado aproximadamente 5.400 nucleótidos aguas arriba de su región codificante. [10] Las islas CpG también aparecen con frecuencia en promotores de ARN no codificantes funcionales , como microARN y ARN largos no codificantes (lncRNA).

La metilación de islas CpG en promotores silencia genes de manera estable

Los genes pueden silenciarse mediante metilación múltiple de sitios CpG en las islas CpG de sus promotores.[11] Incluso si el silenciamiento de un gen se inicia mediante otro mecanismo, esto suele ir seguido de la metilación de los sitios CpG en la isla CpG promotora para estabilizar el silenciamiento del gen.[11] Por otro lado, la hipometilación de las islas CpG en los promotores puede provocar una sobreexpresión de genes.

Las causas de la hipermetilación del ADN son: - La mediación de la proteína Jun inducida por K-ras mutada (Serra RW. et al. 2014; Leppä S. et al. 1998) - el efecto inhibidor del ARNln sobre los miARN que causan la desmetilación - su "absorción" en el efecto esponja o represión directa de los factores de desmetilación TET1 y TGD (Thakur S. Brenner C. 2017; Ratti M. et al. 2020; Morita S. et al. 2013) - Activación de ADN metilasas (Kwon JJ. et al. 2018) - Cambios en la isocitrato deshidrogenasa (Christensen BC. et al. 2011) - Efectos de los virus (Wang X. et al.)

 Causas de la hipometilación del ADN: - El efecto de K-ras mutado en ARN largos no codificantes, que, cuando actúa, a) inhibe directamente la actividad o traducción de genes que codifican ADN metilasas (Sarkar D. et al. 2015) b) en lugar , las "esponjas" absorben los miARN (Ratti M. et al. 2020 ), que deberían garantizar el funcionamiento de las ADN metilasas - El efecto del K-Ras mutado mediante la activación del eje myc-ODC, el complejo mTor, con la consecuencia de la síntesis de poliaminas , cuya activación, en sentido figurado, "bombea" fragmentos de un solo carbono del ciclo de la metionina y crea una falta de sustrato para la metilación del ADN, lo que conduce a un estado hipometilado del ADN (Урба К. 1991) - Cambios en la actividad de las metilasas DNMT1/3A/3B, su relocalización (Hoffmann MJ, Schulz WA. 2005; Nishiyama A. et al. 2021) - Cambios en el rendimiento de la TET (Nishiyama A. et al. 2021) - Cambios en la síntesis de SAM de metionina debido a cambios en las enzimas MAT (Frau M. et al. 2013): cambios en el catabolismo de la serina (Snell K., Weber G. 1986), que provocan una eliminación más intensiva de la homocisteína del ciclo de la metionina, cuando la serina se une a homocisteína (Урба К. 1991) - Otras razones no especificadas para suministrar al ciclo Met fragmentos de un solo carbono, provocando, por ejemplo, el fenómeno de la "trampa de metilo" (Shane B. Stokstad EL. 1985; Zheng Y, Cantley LC. 2019), sietina y trastornos de la vitamina B12. metabolismo, alteración de la vía de resíntesis de metionina sobrante (Ouyang Y. et al. 2020; Ozyerli-Goknar E, Bagci-Onder T. 2021; Barekatain, Yasaman et al. 2021) u otros trastornos del metabolismo de fragmentos de monocarbono (Urba K. 1991) .

Promotor CpG hiper/hipometilación en cáncer

En los cánceres, la pérdida de expresión de genes ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por hipermetilación de las islas CpG promotoras que por mutaciones. Por ejemplo, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, se producen alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de genes de los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [11] [12] [13] Por el contrario, como Vogelstein et al. [3] señalan que en un cáncer colorrectal normalmente hay sólo alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero.

Silenciamiento del gen de reparación del ADN en el cáncer

En los cánceres esporádicos, ocasionalmente se descubre que una deficiencia en la reparación del ADN se debe a una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de un gen reparador del ADN en el cáncer se debe a la metilación de su promotor. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados, sólo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT . [14] De manera similar, entre 119 casos de cánceres colorrectales con reparación deficiente de desajustes que carecían de expresión del gen de reparación del ADN PMS2 , 6 tenían una mutación en el gen PMS2 , mientras que en 103 PMS2 era deficiente porque su compañero de emparejamiento MLH1 estaba reprimido debido a la metilación del promotor ( La proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [15] En los 10 casos restantes, la pérdida de expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155, que regula negativamente MLH1. [dieciséis]

Frecuencia de hipermetilación de genes reparadores del ADN en el cáncer.

Se encontró que veintidós genes de reparación del ADN con promotores hipermetilados y expresión reducida o ausente se encuentran en 17 tipos de cáncer, como se enumera en dos artículos de revisión. [17] La ​​hipermetilación del promotor de MGMT ocurre con frecuencia en varios cánceres, incluido el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40%-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. [ cita necesaria ] Esa revisión también indicó que la hipermetilación del promotor de LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 o FANCB ocurre en frecuencias entre 33% y 82% en uno o más de los cánceres de cabeza y cuello , cánceres de pulmón de células no pequeñas o cánceres de pulmón no pequeños. -Carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón de células . El artículo Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner de envejecimiento prematuro en el cáncer humano indica que el gen de reparación del ADN WRN tiene un promotor que frecuentemente está hipermetilado en varios cánceres, con hipermetilación que ocurre entre el 11% y el 38% de los cánceres colorrectales , de cabeza y cuello , y del estómago. , cánceres de próstata , mama , tiroides , linfoma no Hodgkin , condrosarcoma y osteosarcoma (ver WRN ).

Probable papel de la hipermetilación de los genes reparadores del ADN en el cáncer

Como lo discutieron Jin y Roberston en su revisión, [17] el silenciamiento de un gen de reparación del ADN mediante hipermetilación puede ser un paso muy temprano en la progresión hacia el cáncer. Se propone que dicho silenciamiento actúe de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predisponga a la célula y a sus descendientes a la progresión al cáncer. Otra revisión [18] también indicó un papel temprano de la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer. Si un gen necesario para la reparación del ADN está hipermetilado, lo que da como resultado una reparación deficiente del ADN, se acumularán daños en el ADN. El aumento del daño en el ADN tiende a causar mayores errores durante la síntesis del ADN, lo que lleva a mutaciones que pueden provocar cáncer.

Si la hipermetilación de un gen de reparación del ADN es un paso temprano en la carcinogénesis, entonces también puede ocurrir en los tejidos de apariencia normal que rodean el cáncer del cual surgió (el defecto de campo ). Vea la tabla a continuación.

Si bien los daños en el ADN pueden dar lugar a mutaciones a través de una síntesis de translesiones propensa a errores , los daños en el ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante procesos defectuosos de reparación del ADN. [28] [29] [30] [31] Los daños en el ADN que se acumulan debido a la hipermetilación de los promotores de los genes de reparación del ADN pueden ser una fuente del aumento de las alteraciones epigenéticas que se encuentran en muchos genes de los cánceres.

En un estudio inicial, que analizó un conjunto limitado de promotores transcripcionales, Fernández et al. [32] examinaron los perfiles de metilación del ADN de 855 tumores primarios. Al comparar cada tipo de tumor con su tejido normal correspondiente, 729 sitios de islas CpG (55% de los 1322 sitios de islas CpG evaluados) mostraron metilación diferencial del ADN. De estos sitios, 496 estaban hipermetilados (reprimidos) y 233 hipometilados (activados). Por tanto, existe un alto nivel de alteraciones de la metilación del promotor en los tumores. Algunas de estas alteraciones pueden contribuir a la progresión del cáncer.

Metilación del ADN de microARN en el cáncer.

En los mamíferos, los microARN (miARN) regulan la actividad transcripcional de aproximadamente el 60% de los genes que codifican proteínas. [33] Los miARN individuales pueden atacar y reprimir la transcripción de, en promedio, aproximadamente 200 ARN mensajeros de genes codificantes de proteínas. [34] Los promotores de aproximadamente un tercio de los 167 miARN evaluados por Vrba et al. [35] en tejidos mamarios normales estaban diferencialmente hiper/hipometilados en los cánceres de mama. Un estudio más reciente señaló que los 167 miARN evaluados por Vrba et al. Sólo el 10% de los miARN encontrados se expresaban en tejidos mamarios. [36] Este estudio posterior encontró que el 58% de los miARN en el tejido mamario tenían regiones metiladas diferencialmente en sus promotores en los cánceres de mama, incluidos 278 miARN hipermetilados y 802 miARN hipometilados.

Un miARN que se sobreexpresa unas 100 veces en los cánceres de mama es el miR-182. [37] MiR-182 se dirige al ARN mensajero de BRCA1 y puede ser una de las principales causas de la reducción de la expresión de la proteína BRCA1 en muchos cánceres de mama [38] (consulte también BRCA1 ).

MicroARN que controlan los genes de la ADN metiltransferasa en el cáncer.

Algunos miARN se dirigen a los ARN mensajeros de los genes de la ADN metiltransferasa DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B , cuyos productos genéticos son necesarios para iniciar y estabilizar las metilaciones del promotor. Como se resume en tres revisiones, [39] [40] [41] los miARN miR-29a, miR-29b y miR-29c se dirigen a DNMT3A y DNMT3B; miR-148a y miR-148b se dirigen a DNMT3B; y miR-152 y miR-301 apuntan a DNMT1. Además, miR-34b se dirige a DNMT1 y el propio promotor de miR-34b está hipermetilado y subexpresado en la mayoría de los cánceres de próstata. [42] Cuando se altera la expresión de estos microARN, también pueden ser una fuente de hiper/hipometilación de los promotores de genes que codifican proteínas en los cánceres.

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Rubén Agrelo,* Wen-Hsing Cheng,† Fernando Setién,* Santiago Ropero,* Jesús Espada,* Mario F. Fraga,* Michel Herranz,* María F. Paz,* Montserrat Sánchez-Céspedes,* María Jesús Artiga,* David Guerrero,‡ Antoni Castells,§ Cayetano von Kobbe,* Vilhelm A. Bohr,† y Manel Esteller*¶Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano.Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103(23): 8822–8827.