La haptotaxis (del griego ἅπτω (hapto, "tocar, sujetar") y τάξις (taxis, "disposición, orden")) es la motilidad direccional o el crecimiento de las células, por ejemplo, en el caso del crecimiento axonal , generalmente a lo largo de un gradiente de adhesión celular . sitios o quimioatrayentes unidos a sustrato (el gradiente del quimioatrayente se expresa o se une a una superficie, en contraste con el modelo clásico de quimiotaxis , en el que el gradiente se desarrolla en un fluido soluble). Estos gradientes están presentes de forma natural en la matriz extracelular (ECM) del cuerpo durante procesos como la angiogénesis o están presentes artificialmente en biomateriales donde los gradientes se establecen alterando la concentración de sitios de adhesión en un sustrato polimérico . [1] [2]
La haptotaxis juega un papel importante en la curación eficiente de las heridas. [3] [4] Por ejemplo, cuando la integridad corneal está comprometida, las células epiteliales cubren rápidamente el área dañada mediante proliferación y migración (haptotaxis). En el estroma corneal , los queratocitos dentro del área herida sufren apoptosis , dejando el estroma desprovisto de células que deban ser reemplazadas. Los queratocitos que rodean el área herida proliferan y se convierten en fibroblastos que migran para llenar el área herida. Esto crea un ambiente saludable con miofibroblastos y matriz extracelular. Esto se conoce como retrodispersión de la luz o neblina subepitial. [3] Cuando hay una lesión en una célula epitelial , se produce heptotaxis, que está muy influenciada por la velocidad de la célula, que a su vez está influenciada por la dirección de la motilidad celular . Las células migran fácil y rápidamente en paquetes [ cita necesaria ] , de modo que cuando una célula se mueve, el resto la sigue en respuesta al gradiente y al movimiento celular inicial. Los efectos mecánicos, como la acumulación de fuerzas de tracción, pueden desempeñar un papel importante tanto para la división como para la motilidad de las células en el tejido. [5]
Como se definió anteriormente, la haptotaxis es la motilidad de las células a lo largo de un gradiente de moléculas unidas a sustrato. Existe una amplia variedad de procedimientos para configurar este gradiente in vitro para el estudio de la haptotaxis. Las dos categorías principales se pueden clasificar en continuas o digitales. [6] Ambos tipos son relativamente fáciles de producir, pero los gradientes digitales proporcionan cálculos de concentración más precisos. En general, los métodos que se utilizan actualmente se pueden mejorar para reflejar más el entorno in vivo , ya que la resolución de los gradientes no es tan nítida in vitro como lo es in vivo . Además, los gradientes biológicos tienen la capacidad de cambiar la geometría, algo que los modelos actuales in vitro no pueden imitar. [6] Estos gradientes son útiles para comprender los conceptos básicos de la haptotaxis, pero debido a la naturaleza compleja y fluida de estos gradientes, es difícil lograr una comprensión más profunda de la condición in vivo .
Una característica de muchos cánceres es la capacidad de moverse por todo el cuerpo. Se trata de células malignas y suponen una grave amenaza para la salud de un individuo. Se ha indicado que la haptotaxis desempeña un papel en la capacidad de las células malignas para metastatizarse . Un factor que inicialmente se encontró que influyeba en la haptotaxis es el factor de diseminación sérica, que está presente en el suero sanguíneo y los tejidos intersticiales. [7] Se demostró que la presencia del factor de propagación sérico influye en la migración dirigida a lo largo de un gradiente de moléculas de sustrato en algunos tipos de células cancerosas. [8] Otro componente importante en la haptotaxis de las células tumorales es MenaINV, que es una proteína reguladora de actina que se expresa cada vez más en las células tumorales. Esta proteína reguladora de actina se une a los receptores de fibronectina y ayuda en los procesos haptotácticos y quimiotácticos de las células tumorales. [9]
La haptotaxis desempeña un papel en varios tipos de enfermedades en las que el movimiento o la agregación de células causa los síntomas. Como se mencionó anteriormente, los cánceres metastásicos tienen la capacidad de realizar haptotaxis para diseminarse por todo el cuerpo. Esta capacidad no se limita a las células tumorales. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad caracterizada por fibrosis en las células mesoteliales del pulmón . TGF-β1 es una citocina que se encuentra en concentraciones más altas en los pulmones de pacientes con FPI e induce la haptotaxis de las células mesoteliales pleurales. Al mismo tiempo, el TGF-β1 hace que las células mesoteliales se conviertan en miofibroblastos , que contribuyen a los síntomas de la FPI. [10] El resultado es que se produce una agregación de miofibroblastos en los pulmones, lo que conduce a la fibrosis de las células mesoteliales. Durante la nefritis , VCAM-1 se expresa en niveles más altos en los túbulos de las nefronas, lo que conduce a una mayor migración de leucocitos a través del gradiente establecido por VCAM-1. [11] Es importante señalar que este aumento de expresión no se encontró en las células endoteliales capilares. Esta migración de leucocitos conduce a una inflamación y destrucción de tejidos características de una respuesta inflamatoria .
El movimiento de las células es vital para el funcionamiento del sistema inmunológico , y especialmente para las células presentadoras de antígenos. Las células dendríticas (una de las principales células presentadoras de antígenos en el sistema inmunológico) se mueven hacia los ganglios linfáticos después de fagocitar un antígeno para presentarlo a las células T. Las quimiocinas influyen en estos movimientos, especialmente CCL21, que está unida a las membranas de las células endoteliales linfáticas. La influencia es de corto alcance, pero provoca el movimiento de las células dendríticas a lo largo de un gradiente químico fijo. [12] Otros leucocitos también exhiben movimiento haptotáctico: los neutrófilos experimentan una migración mediada por IL-8, mientras que los monocitos , basófilos , eosinófilos y algunas células T están influenciados por quimiocinas RANTES. [11] En el trastorno autoinmune, la artritis reumatoide y la osteoartritis , se ha demostrado que la inflamación asociada y la migración de neutrófilos al sitio afectado están relacionadas con la citocina midcina unida a la membrana. Esta citocina opera de forma haptotáctica, atrayendo neutrófilos locales al sitio de expresión. [13]
La haptotaxis desempeña un papel en la organización de las células para formar tejidos y regiones específicas de esos tejidos. Tanto la fibronectina como la laminina desempeñan un papel en la mutación de los adrenocitos hacia una distribución distintiva en la glándula suprarrenal. [14] Los adrenocitos migran centrípetamente a medida que maduran hacia la médula de la glándula suprarrenal, [15] y este movimiento puede ser el resultado de fuerzas haptotácticas mediadas por fibronectina y laminina. [14] En las células nerviosas, el crecimiento axonal está mediado por el factor de crecimiento nervioso de manera haptotáctica, donde el axón de las células nerviosas crece a lo largo del gradiente. [16] Esta información podría usarse para posiblemente desarrollar métodos para promover la regeneración nerviosa en pacientes que tienen daño nervioso. Otra estrategia regenerativa es el uso de células madre mesenquimales , que pueden diferenciarse en diferentes tipos de tejido conectivo en el proceso de cicatrización de heridas. [17] La haptotaxis está mediada por fibronectina, vitronectina y colágeno tipo I. Un estudio reciente ha propuesto tentativamente la idea de que las estructuras de las células responsables de detectar los gradientes de proteínas de la membrana son filopodios atenuados . [18] Además, cuanto mayor sea la cantidad de filopodios presentes en el borde anterior de la célula migratoria, más sensible será la célula al gradiente haptotáctico. Esto es importante porque existe la posibilidad de que todas las células móviles que muestran filopodios puedan estar respondiendo a gradientes haptotácticos. Se requieren más investigaciones sobre el tema, pero está claro que cada vez más tipos de células sufren haptotaxis de lo que se creía originalmente.
La colocación de moléculas haptotácticas sería más beneficiosa en situaciones en las que se requiere que un mayor número de células se muevan a una ubicación deseada para ayudar en el proceso de curación, ya sea directamente o mediante sus productos celulares. La introducción de péptidos haptotácticos puede ayudar a curar varias enfermedades como la diabetes mellitus , las deficiencias de hemofilia A y B y la enfermedad de Parkinson . Las moléculas haptoctáticas desempeñarían un papel en la curación al restringir otras células genéticamente modificadas que tienen la capacidad de producir los productos celulares necesarios al área deseada del cuerpo donde se necesita la terapia. [19] Esta aplicación también se puede utilizar en la curación de heridas, donde un mayor número de fibroblastos y queratinocitos ayuda a la regranularización de la herida, disminuyendo así el tiempo general de curación. [19] En lo que respecta a las prótesis , lograr que el dispositivo protésico se incorpore exitosamente al tejido es un desafío. Cuando la superficie de la prótesis se recubre con materiales haptotácticos, se ayuda a la prótesis a formar enlaces covalentes con las células y queda unida de forma segura a la capa de células. [20] Si bien es posible que la haptotaxis no esté ocurriendo en este proceso, demuestra la diversidad con la que se puede utilizar este conocimiento sobre la haptotaxis.