La gammapatía monoclonal de significado renal ( MGRS ) es un grupo de trastornos renales que se presentan con daño renal debido a inmunoglobulinas monoclonales nefrotóxicas (proteínas M) secretadas por células plasmáticas clonales o células B. Por definición, las personas con MGRS no cumplen los criterios para el mieloma múltiple u otras neoplasias malignas hematológicas. [1] El término MGRS fue introducido en 2012 por el International Kidney and Monoclonal Gammaopathy Research Group (IKMG). La MGRS está asociada con la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS). Las personas con MGUS tienen una gammapatía monoclonal (presencia de inmunoglobulinas monoclonales) pero no cumple los criterios para la carga clonal ni la presencia de daño en los órganos terminales observados en las neoplasias malignas hematológicas. En un estudio poblacional basado en la encuesta de salud NHANES III ; el 6% de los pacientes con MGUS fueron posteriormente clasificados como MGRS. [2] No se conoce la prevalencia e incidencia de MGRS en la población general o en poblaciones específicas, pero es más frecuente en mayores de 50 años, ya que hay una proteína monoclonal (proteína M) presente en el 3% de los mayores de 50 años y en el 5% de los mayores de 70 años (presencia de MGUS), lo que coloca a los mayores de 50 años en mayor riesgo de MGRS. [1]
Los trastornos MGRS generalmente no responden bien al tratamiento inmunosupresor. [3] Los trastornos MGRS también tienen una tasa de recurrencia mayor al 90% si la gammapatía monoclonal no se elimina antes o inmediatamente después de un trasplante renal. [3] Las personas con MGRS tienen riesgo de progresión a la neoplasia maligna hematológica correspondiente. [3]
Existen varias enfermedades distintas denominadas MGRS que están asociadas con daño renal (ya sea directo o indirecto) debido a inmunoglobulinas monoclonales (proteínas M). La mayoría de las enfermedades renales asociadas con MGRS son trastornos glomerulares. [3]
La amiloidosis AL es una amiloidosis asociada a la cadena ligera de inmunoglobulina que implica el depósito de inmunoglobulinas de cadena ligera amiloide (AL) mal plegadas. Estas cadenas ligeras AL están mal plegadas, lo que lleva al depósito desordenado de multímeros y fibrillas amiloides en los glomérulos y vasos sanguíneos del riñón. [3] Otros tipos de trastornos MGRS relacionados con la amiloidosis incluyen la amiloidosis de cadena pesada (depósito de solo cadenas amiloides pesadas en el riñón) (AH) y la amiloidosis de cadena pesada y ligera (AHL) (depósito de cadenas pesadas y ligeras). La amiloidosis es la forma más común de MGRS, siendo el subtipo AL el tipo más común. [3] Las manifestaciones extrarrenales, como insuficiencia cardíaca, síntomas gastrointestinales, neuropatía secundaria (síndrome del túnel carpiano), afectación hepática y neuropatía periférica son muy comunes con MGRS relacionada con amiloidosis. [3] Los hallazgos de microscopía óptica en la amiloidosis AL, AH o AHL incluyen depósitos acelulares en los glomérulos y vasos sanguíneos que se tiñen de eosinófilo pálido, rojo Congo positivo y la presencia de birrefringencia verde manzana en luz polarizada. [1] Los hallazgos en microscopía electrónica incluyen fibrillas no ramificadas dispuestas aleatoriamente con un espesor de 7-14 nm. [1]
La tubulopatía proximal de cadenas ligeras (LCPT) implica cadenas ligeras con mutaciones de los residuos hidrofóbicos del dominio variable que provocan que tengan resistencia a la proteólisis; esto hace que las cadenas ligeras formen agregados intracitoplasmáticos en el túbulo proximal de la nefrona . [3] Los hallazgos de microscopía óptica en LCPT incluyen hinchazón tubular proximal con hallazgos de microscopía electrónica que muestran cristales de cadena ligera en el túbulo proximal o inclusiones lisosomales. [3]
La glomerulonefritis proliferativa con depósitos de inmunoglobulina monoclonal (PGNMID) implica el depósito de inmunoglobulinas monoclonales (generalmente IgG) en los glomérulos y la activación del complemento, lo que conduce a la inflamación glomerular. [3] La microscopía óptica muestra una glomerulonefropatía membranosa o proliferativa endocapilar con depósitos densos en electrones en los glomérulos que se presentan en la microscopía electrónica. Las lesiones se tiñen de forma positiva para la Ig (generalmente IgG) así como para el complemento, lo que conduce a depósitos inmunofluorescentes granulares en el mesangio y la membrana basal glomerular. [3]
La enfermedad por depósito de inmunoglobulina monoclonal (MIDD) implica el depósito de cadenas ligeras con características inusuales del dominio variable (como una carga positiva, glucosilación anormal, residuos hidrofóbicos) en las membranas basales tubulares, vasculares o glomerulares de la nefrona. [3] Estos depósitos inmunitarios activan el TGF-β , lo que conduce a la acumulación de matriz y la remodelación del mesangio. La variante de cadena pesada de la MIDD se produce cuando una deleción del primer dominio constante de las cadenas pesadas de inmunoglobulina las vuelve incapaces de unirse a las cadenas ligeras para formar una inmunoglobulina completa; las cadenas pesadas se depositan entonces en los glomérulos. [3] En la microscopía óptica, la MIDD se ve como una glomeruloesclerosis nodular con engrosamiento de la membrana basal tubular con depósitos lineales a lo largo de las membranas basales vasculares tubulares y glomerulares que se ven en la inmunofluorescencia. [3 ]
La glomerulopatía C3 se caracteriza por depósitos glomerulares de proteína del complemento C3 (con depósitos escasos o ausentes de inmunoglobulina Ig) debido a mutaciones o inhibición de las proteínas reguladoras del complemento que causan desregulación de la vía alternativa del complemento . [4] La glomerulopatía C3 se presenta en microscopía óptica como glomerulonefritis proliferativa mesangial, membranoproliferativa o endocapilar. [4] A diferencia de otras causas de MGRS, las inmunoglobulinas monoclonales en la glomerulopatía C3 no se depositan en el riñón ni causan daño renal directamente. En la glomerulopatía C3, las inmunoglobulinas monoclonales inhiben el factor H (una proteína reguladora del complemento) causando activación desinhibida de la vía alternativa del complemento y deposición de C3 en los riñones. [4]
La glomerulonefritis crioglobulinémica se caracteriza por la afectación glomerular en aquellos con crioglobulinemia . En la microscopía óptica se presenta como una glomerulonefritis membranoproliferativa o proliferativa endocapilar con monocitos intracapilares y depósitos inmunes que se tiñen positivamente para PAS . [4] En la inmunofluorescencia, los depósitos consisten en cadenas ligeras y pesadas monoclonales (más comúnmente IgG) y complemento. [4] La inmunofluorescencia puede ayudar a distinguir los diversos subtipos de glomerulonefritis crioglobulinémica. [4] En un subtipo de glomerulonefritis crioglobulinémica conocida como cristalglobulinemia; las inmunoglobulinas monoclonales pueden precipitarse en las pequeñas arteriolas y capilares de los glomérulos cuando se exponen a temperaturas más frías, causando daño endotelial y microtrombos. [3]
Varios signos clínicos se asocian con MGRS, incluyendo la disminución de la función renal, hematuria microscópica , proteinuria (que va desde proteinuria subnefrótica hasta proteinuria en rango de síndrome nefrótico ) y disfunción tubular proximal que puede presentarse como síndrome de Fanconi . [1] Una vez que se sospecha MGRS, es fundamental identificar la proteína monoclonal responsable de la toxicidad renal o la línea celular que secreta la proteína monoclonal. [3] Por lo general, los trastornos MGRS tienen pequeños niveles de proteínas M circulantes (debido a la pequeña carga clonal del trastorno subyacente de células B o células plasmáticas), lo que disminuye la sensibilidad de la electroforesis de proteínas séricas (SPEP). [1] La electroforesis de inmunofijación sérica es 10 veces más sensible que la SPEP en la identificación de proteínas M en MGRS. [1] Para identificar la población celular que secreta la proteína monoclonal patológica se requieren electroforesis de proteínas séricas, electroforesis de proteínas en orina ( UPEP ), inmunofijación en suero y orina , análisis de cadenas ligeras libres en suero, índices de cadenas ligeras libres en suero y una biopsia de médula ósea. En todos los casos de MGRS se debe realizar una biopsia de riñón para confirmar la relación causal de la proteína M con respecto a la enfermedad renal. [1] La única excepción es la amiloidosis AL, que se puede diagnosticar si se detectan depósitos de AL en otros tejidos, como la grasa periférica. [5] Se deben excluir las neoplasias hematológicas manifiestas, como el mieloma múltiple. [1]
El tratamiento óptimo en MGRS es una terapia dirigida a clones, donde el tratamiento se dirige específicamente a la línea celular responsable de la inmunoglobulina monoclonal patológica o proteína M. [3] El objetivo de la terapia es preservar la función renal, reducir el riesgo de recurrencia de MGRS después del trasplante de riñón y mantener una respuesta hematológica sostenida. La diferencia de cadenas ligeras libres involucradas-no involucradas menor de 4 o mayor de una reducción del 90% de las cadenas ligeras libres involucradas son las respuestas hematológicas mínimas necesarias para la preservación de la función renal. [3]
Las discrasias de células plasmáticas se tratan mejor con el inhibidor del proteasoma bortezomib , que a menudo se administra con el esteroide dexametasona . [1] El bortezomib también se puede administrar antes y después de un trasplante autólogo de células madre (ASCT) con una dosis alta del medicamento de quimioterapia mefalán administrado antes del ASCT para erradicar la gammapatía monoclonal antes del trasplante y prevenir la recurrencia. [1] Las opciones de tratamiento alternativas incluyen medicamentos inmunomoduladores como la talidomida o la lenalidomida . [1] El anticuerpo monoclonal contra la proteína de superficie de la célula plasmática CD38 daratumumab también se puede utilizar con una eficacia muy alta contra la amiloidosis AL. [3]
Las discrasias de células B asociadas con MGRS tienen menos evidencia de medicamentos específicos que sean efectivos para lograr una respuesta hematológica. En el caso de las células B que expresan CD20 y los clones linfoplasmocíticos, el rituximab es el tratamiento preferido y se puede combinar con dexametasona y ciclofosfamida . [1] El beneficio del trasplante autólogo de células madre en MGRS relacionada con células B está menos establecido. [1]
La mortalidad general de los diversos trastornos MGRS es generalmente menor que la del mieloma múltiple, pero la amiloidosis de cadena ligera (tipo AL) con afectación cardíaca se asocia con una rápida progresión a la muerte. [5]