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XPO5

Exportin-5 ( XPO5 ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen XPO5 . [5] [6] [7] En las células eucariotas , el propósito principal de XPO5 es exportar pre-microARN (también conocido como pre-miARN) fuera del núcleo y dentro del citoplasma , para su posterior procesamiento por la enzima Dicer . [8] [9] [ 10] [11] Una vez en el citoplasma, el microARN (también conocido como miARN) puede actuar como un silenciador genético al regular la traducción del ARNm . Aunque XPO5 está principalmente involucrado en el transporte de pre-miARN , también se ha informado que transporta ARNt . [12]

Se están realizando muchas investigaciones sobre XPO5. El miRNA es un tema de investigación destacado debido a su posible uso como terapia, y ya se encuentran en uso varios medicamentos basados ​​en miRNA. [13]

Mecanismo

Unión al pre-miRNA

Imagen del complejo ternario XPO5 generado en PyMol a partir de la entrada de estructura cristalina 3A6P en el Protein Data Bank. XPO5 está marcado en verde, Ran en rojo, ARN multicolor y GTP en blanco. [14]

Después de que RanGTP se une a XPO5, el complejo XPO5-RanGTP forma una estructura similar a una U para contener el pre-miRNA. El complejo XPO5-RanGTP reconoce al pre-miRNA por su saliente 3' de dos nucleótidos , una secuencia que consta de dos bases en el extremo 3' del pre-miRNA que no están emparejadas con otras bases. Este motivo es exclusivo del pre-miRNA y, al reconocerlo, XPO5 asegura la especificidad para transportar solo pre-miRNA. Por sí solo, el pre-miRNA tiene una conformación "cerrada", con el saliente 3' volteado hacia arriba hacia el surco menor del ARN . Sin embargo, al unirse a XPO5, el saliente 3' se voltea hacia abajo alejándose del resto de la molécula de pre-miRNA en una conformación "abierta". Esto ayuda a que los fosfatos de la estructura principal de estos dos nucleótidos formen enlaces de hidrógeno con muchos residuos de XPO5, lo que permite que XPO5 reconozca el ARN como pre-miRNA. Como estas interacciones involucran solo la cadena principal de fosfato del ARN, no son específicas y permiten que XPO5 reconozca y transporte cualquier pre-miRNA. El resto del tallo del pre-miRNA se une a XPO5 a través de interacciones entre la cadena principal de fosfato con carga negativa y varios residuos internos de XPO5 con carga positiva. [15]

Mecanismo de transporte complejo ternario XPO5

La estructura combinada de XPO5, RanGTP y pre-miRNA se conoce como complejo ternario . Una vez que se forma el complejo ternario, se difunde a través de un complejo de poros nucleares hacia el citoplasma, transportando pre-miRNA hacia el citoplasma en el proceso. Una vez en el citoplasma, RanGAP hidroliza GTP a GDP, lo que provoca un cambio conformacional que libera el pre-miRNA hacia el citoplasma. [15]

Exportación fuera del núcleo

Se ha sugerido, a través de la evidencia proporcionada por los mapas de contorno de la densidad del agua, que el interior de XPO5 es hidrófilo , mientras que el exterior de XPO5 es hidrófobo . [15] Por lo tanto, esto mejora las capacidades de unión de XPO5 al complejo de poro nuclear, lo que permite el transporte del complejo ternario fuera del núcleo. [15]

Interacciones adicionales

Se ha demostrado que XPO5 interactúa con ILF3 [5] y Ran . [5]

Papel oncogénico potencial

Evidencias recientes han demostrado niveles más altos de XPO5 en líneas celulares de cáncer de próstata in vitro, lo que sugiere que los niveles alterados de expresión de XPO5 pueden tener un papel en el desarrollo del cáncer. También se ha descubierto que la supresión de XPO5 es terapéutica in vitro. [16] También se ha demostrado que funciona como un oncogén en el cáncer colorrectal. [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000124571 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000067150 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Brownawell AM, Macara IG (enero de 2002). "Exportin-5, una nueva carioferina, media la exportación nuclear de proteínas de unión al ARN bicatenario". The Journal of Cell Biology . 156 (1): 53–64. doi :10.1083/jcb.200110082. PMC 2173575 . PMID  11777942. 
  6. ^ Bohnsack MT, Regener K, Schwappach B, Saffrich R, Paraskeva E, Hartmann E, Görlich D (noviembre de 2002). "Exp5 exporta eEF1A a través de ARNt desde el núcleo y se sinergiza con otras vías de transporte para confinar la traducción al citoplasma". The EMBO Journal . 21 (22): 6205–15. doi :10.1093/emboj/cdf613. PMC 137205 . PMID  12426392. 
  7. ^ "Entrez Gene: Exportación de XPO5 5".
  8. ^ Yi R, Qin Y, Macara IG, Cullen BR (diciembre de 2003). "Exportin-5 media la exportación nuclear de pre-microARN y ARN de horquilla corta". Genes & Development . 17 (24): 3011–6. doi :10.1101/gad.1158803. PMC 305252 . PMID  14681208. 
  9. ^ Wilson RC, Doudna JA (2013). "Mecanismos moleculares de la interferencia del ARN". Revista anual de biofísica . 42 : 217–39. doi :10.1146/annurev-biophys-083012-130404. PMC 5895182. PMID  23654304 . 
  10. ^ Siomi H, Siomi MC (mayo de 2010). "Regulación postranscripcional de la biogénesis de microARN en animales". Molecular Cell . 38 (3): 323–32. doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.013 . PMID  20471939.
  11. ^ Macias S, Cordiner RA, Cáceres JF (agosto de 2013). "Funciones celulares del microprocesador". Biochemical Society Transactions . 41 (4): 838–43. doi :10.1042/BST20130011. hdl : 1842/25877 . PMID  23863141.
  12. ^ Gupta, Asmita (2016). "Información sobre la dinámica estructural del transporte nucleocitoplasmático de ARNt por Exportin-t". Biophysical Journal . 110 (6): 1264–1279. Bibcode :2016BpJ...110.1264G. doi :10.1016/j.bpj.2016.02.015. PMC 4816717 . PMID  27028637. 
  13. ^ Christopher, Ajay Francis; Kaur, Raman Preet; Kaur, Gunpreet; Kaur, Amandeep; Gupta, Vikas; Bansal, Parveen (2016). "Terapéutica de microARN: descubrimiento de nuevos objetivos y desarrollo de terapias específicas". Perspectivas en investigación clínica . 7 (2): 68–74. doi : 10.4103/2229-3485.179431 . ISSN  2229-3485. PMC 4840794 . PMID  27141472. 
  14. ^ Okada, Chimari; Yamashita, Eiki; Lee, Soo Jae; Shibata, Satoshi; Katahira, junio; Nakagawa, Atsushi; Yoneda, Yoshihiro; Tsukihara, Tomitake (27 de noviembre de 2009). "Una estructura de alta resolución de la maquinaria de exportación nuclear pre-microARN". Ciencia . 326 (5957): 1275-1279. Código bibliográfico : 2009 Ciencia... 326.1275O. doi : 10.1126/ciencia.1178705. ISSN  1095-9203. PMID  19965479. S2CID  206522317.
  15. ^ abcd Wang, Xia (2011). "Mecanismos dinámicos para la unión y exportación de pre-miRNA por Exportin-5". ARN . 17 (8): 1516–1517. doi :10.1261/rna.2732611. PMC 3153975 . PMID  21712399. 
  16. ^ Höti, Naseruddin; Yang, Shuang; Aiyetan, Paul; Kumar, Binod; Hu, Yingwei; Clark, David; Eroglu, Arife Unal; Shah, Punit; Johnson, Tamara (4 de septiembre de 2017). "La sobreexpresión de Exportin-5 anula el efecto inhibidor del control de la regulación de los miRNA y estabiliza las proteínas mediante modificaciones postraduccionales en el cáncer de próstata". Neoplasia (Nueva York, NY) . 19 (10): 817–829. doi :10.1016/j.neo.2017.07.008. ISSN  1522-8002. PMC 5587889. PMID 28881308  . 
  17. ^ Shigeyasu, Kunitoshi; Okugawa, Yoshinaga; Toden, Shusuke; Boland, C. Richard; Goel, Ajay (1 de marzo de 2017). "La exportina-5 funciona como un oncogén y un objetivo terapéutico potencial en el cáncer colorrectal". Investigación clínica del cáncer . 23 (5): 1312–1322. doi :10.1158/1078-0432.CCR-16-1023. ISSN  1557-3265. PMC 5435115. PMID 27553833  . 

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