La dihidroxilación es el proceso por el cual un alqueno se convierte en un diol vecinal . Aunque existen muchas rutas para lograr esta oxidación , los procesos más comunes y directos utilizan un metal de transición de alto estado de oxidación (normalmente osmio o manganeso). El metal se utiliza a menudo como catalizador , con algún otro oxidante estequiométrico presente. [1] Además, se han desarrollado y utilizado otros métodos con metales de transición y otros que no son de transición para catalizar la reacción.
En el mecanismo de dihidroxilación, un ligando primero se coordina con el catalizador metálico (representado como osmio), lo que dicta la selectividad quiral de la olefina. Luego, el alqueno se coordina con el metal a través de una cicloadición (3+2) y el ligando se disocia del catalizador metálico. Luego, la hidrólisis de la olefina produce el diol vecinal y la oxidación del catalizador por un oxidante estequiométrico regenera el catalizador metálico para repetir el ciclo. [2] La concentración de la olefina es crucial para el exceso enantiomérico del diol, ya que concentraciones más altas del alqueno pueden asociarse con el otro sitio catalítico para producir el otro enantiómero. [3]
El tetróxido de osmio (OsO 4 ) es un oxidante popular utilizado en la dihidroxilación de alquenos debido a su fiabilidad y eficiencia en la producción de sin-dioles. Dado que es caro y tóxico, se utilizan cantidades catalíticas de OsO 4 junto con un agente oxidante estequiométrico. [2] [3] Las reacciones de hidroxilación de Milas , dihidroxilación de Upjohn y dihidroxilación asimétrica de Sharpless utilizan osmio como catalizador, así como diversos agentes oxidantes secundarios.
La dihidroxilación de Milas se introdujo en 1930 y utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante estequiométrico. [4] Aunque el método puede producir dioles, la sobreoxidación al compuesto dicarbonílico ha provocado dificultades para aislar el diol vecinal. [4] Por lo tanto, el protocolo de Milas ha sido reemplazado por la dihidroxilación asimétrica de Upjohn y Sharpless.
La dihidroxilación de Upjohn se informó en 1973 y utiliza OsO 4 como catalizador activo en el procedimiento de dihidroxilación. También emplea N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como oxidante estequiométrico para regenerar el catalizador de osmio, lo que permite utilizar cantidades catalíticas de osmio. [2] [5] El protocolo de Upjohn produce altas conversiones al diol vecinal y tolera muchos sustratos. Sin embargo, el protocolo no puede dihidroxilar alquenos tetrasustituidos. [2] Las condiciones de Upjohn se pueden utilizar para sintetizar antidioles a partir de alcoholes alílicos, como lo demostraron Kishi y colaboradores. [6]
La dihidroxilación asimétrica de Sharpless [7] fue desarrollada por K. Barry Sharpless para utilizar cantidades catalíticas de OsO 4 junto con el oxidante estequiométrico K 3 [Fe(CN) 6 ]. [1] [2] [8] La reacción se realiza en presencia de un auxiliar quiral. La selección de dihidroquinidina (DHQD) o dihidroquinina (DHQ) como auxiliar quiral dicta la selectividad facial de la olefina, ya que la configuración absoluta de los ligandos es opuesta. [2] [8] [9] El catalizador, el oxidante y el auxiliar quiral se pueden comprar premezclados para la dihidroxilación selectiva. AD-mix-α contiene el auxiliar quiral (DHQ) 2 PHAL, que posiciona a OsO 4 en la cara alfa de la olefina; AD-mix-β contiene (DHQD) 2 PHAL y entrega grupos hidroxilo a la cara beta. [1] [10] La dihidroxilación asimétrica de Sharpless tiene un amplio alcance para la selectividad del sustrato al cambiar la clase auxiliar quiral. [8]
Como se mencionó anteriormente, la capacidad de sintetizar antidioles a partir de alcoholes alílicos se puede lograr con el uso de NMO como oxidante estequiométrico. [6] El uso de tetrametilendiamina (TMEDA) como ligando produjo sindioles con una relación diastereomérica favorable en comparación con el protocolo de Kishi; sin embargo, se emplea osmio estequiométrico. La sin-selectividad se debe a la capacidad de donación de enlaces de hidrógeno del alcohol alílico y a la capacidad aceptora de la diamina. [11] [12] [13] Esto se ha aplicado desde entonces a sistemas homoalílicos. [14] [15]
Como el tetróxido de osmio es caro y tóxico, se han utilizado otros metales para preparar dioles vecinales a partir de olefinas. Otro metal popular utilizado en la dihidroxilación es el rutenio. Aunque es altamente oxidativo, se ha utilizado el rutenio debido a su corto tiempo de reacción y su relación coste-beneficio. [16] Normalmente, el tetróxido de rutenio se crea in situ a partir del tricloruro de rutenio, y se utiliza un oxidante secundario NaIO4 para regenerar el catalizador. El paso que limita la renovación de la reacción es el paso de hidrólisis; por lo tanto, se añade ácido sulfúrico para aumentar la velocidad de este paso. [16] [17]
El manganeso también se utiliza en la dihidroxilación y suele elegirse cuando los métodos de tetróxido de osmio dan malos resultados. [17] De manera similar al rutenio, el potencial de oxidación del manganeso es alto, lo que conduce a la sobreoxidación de los sustratos. El permanganato de potasio se utiliza a menudo como oxidante para la dihidroxilación; sin embargo, debido a su baja solubilidad en disolventes orgánicos, también se añade un catalizador de transferencia de fase (como el cloruro de benciltrietilamonio, TEBACl) para aumentar la cantidad de sustratos para la dihidroxilación. [17] Se requieren condiciones suaves para evitar la sobreoxidación. En particular, una solución demasiado caliente, ácida o concentrada conducirá a la escisión del glicol. [18]
A diferencia de los otros métodos descritos que utilizan metales de transición como catalizador, los métodos de Prévost y Woodward utilizan yodo y una sal de plata. Sin embargo, la adición de agua a la reacción dirige la adición cis y trans de los grupos hidroxilo. La reacción de Prévost normalmente utiliza benzoato de plata para producir dioles trans; la modificación de Woodward de la reacción de Prévost utiliza acetato de plata para producir dioles cis. En las reacciones de Prévost y Woodward, primero se añade yodo al alqueno produciendo un ion yodinio cíclico. A continuación, se añade el anión de la sal de plata correspondiente mediante sustitución nucleofílica al ion yodinio. [19]
En la reacción de Prévost, el ion yodinio sufre un ataque nucleofílico por parte del anión benzoato. El anión benzoato actúa nuevamente como nucleófilo para desplazar al yoduro a través de un mecanismo de participación de grupos vecinos. Un segundo anión benzoato reacciona con el intermediario para producir el producto dibenzoato antisustituido, que luego puede sufrir hidrólisis para producir trans-dioles. [19]
La modificación de Woodward de la reacción de Prévost produce cis-dioles. El anión acetato reacciona con el ion yodinio cíclico para producir un ion oxonio intermedio. Este puede reaccionar fácilmente con agua para dar el monoacetato, que luego puede hidrolizarse para dar un cis-diol [20].
Para eliminar la necesidad de sales de plata, Sudalai y colaboradores modificaron la reacción de Prévost-Woodward; la reacción se cataliza con LiBr y utiliza NaIO 4 y PhI(OAc) 2 como oxidantes. [21] El LiBr reacciona con NaIO 4 y ácido acético para producir acetato de litio, que luego puede continuar con la reacción como se mencionó anteriormente. El protocolo produjo una dr alta para el diol correspondiente, dependiendo del oxidante elegido.
La síntesis de azúcares altamente sustituidos y estereoespecíficos es importante ya que los polisacáridos constituyen una gran clase de compuestos que se encuentran en la naturaleza. Un ejemplo específico es la molécula biológicamente activa kakelokelosa, que ha demostrado tener actividad anti-VIH. [22] La investigación realizada por Harris et al. ha trabajado en una síntesis enantioespecífica de azúcares pertenecientes a la kakelokelosa y otros azúcares, empleando muchas reacciones de dihidroxilación diferentes con catalizador de osmio. El vinilfurano se hizo reaccionar en condiciones de Sharpless con AD-mix-α para producir (R)-diol. Más tarde, un dihidropirano resultante se hizo reaccionar en condiciones de Upjohn para producir el azúcar resultante, manosa (donde R representa H o un grupo protector). [22]
Además, la talosa y la gulosa también se sintetizaron a partir de un dihidropirano diferente. Dado que el compuesto contiene un alcohol alílico, se utilizaron las condiciones de Upjohn y la modificación de Upjohn utilizando TMEDA como oxidante secundario para crear los azúcares resultantes (donde R representa H o un grupo protector). [22]
Otra aplicación de los métodos de dihidroxilación es la síntesis de esteroides. Los brasinoesteroides son una clase de esteroides que se ha demostrado que regulan el crecimiento de las plantas y que tienen actividad agrícola como insecticida. Esta clase de esteroides contiene la estructura estándar de los esteroides además de cuatro dioles vecinales que tienen su propia estereoquímica. [23] Brosa instaló los grupos hidroxilo en el esteroide utilizando ambas condiciones de Woodward para producir un cis-diol en el anillo A del esteroide. Luego, la cadena de alqueno en el anillo D se dihidroxiló para producir el segundo cis-diol utilizando OsO 4 y NMO como oxidante estequiométrico. [24]
