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Desmogleína-2

La desmogleína-2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen DSG2 . [5] [6] La desmogleína-2 se expresa en gran medida en las células epiteliales y los cardiomiocitos . La desmogleína-2 se localiza en las estructuras de los desmosomas en las regiones de contacto célula-célula y funciona para adherir estructuralmente las células adyacentes entre sí. En el músculo cardíaco , estas regiones son regiones especializadas conocidas como discos intercalados . Las mutaciones en la desmogleína-2 se han asociado con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y la miocardiopatía dilatada familiar . [7]

Estructura

La desmogleína-2 es una proteína de 122,2 kDa compuesta por 1118 aminoácidos . [8] La desmogleína-2 es un componente de la glucoproteína transmembrana de unión al calcio de los desmosomas en las células de vertebrados. Actualmente, se han identificado cuatro miembros de la subfamilia de la desmogleína y todos son miembros de la superfamilia de moléculas de adhesión celular cadherina . Estos miembros de la familia del gen de la desmogleína se encuentran en un grupo en el cromosoma 18. Este segundo miembro de la familia, la desmogleína-2, se expresa en tejidos que contienen desmosomas , como el músculo cardíaco , el colon , el carcinoma de colon y otras líneas celulares derivadas del epitelio simple y estratificado. [6] La desmogleína-2 es la única isoforma de desmogleína expresada en cardiomiocitos .

Función

La desmogleína-2 es un componente integral de los desmosomas , que son uniones célula-célula entre células epiteliales, miocárdicas y ciertos otros tipos de células. Las desmogleínas y desmocolinas se conectan extracelularmente a través de interacciones homofílicas y heterofílicas . Las colas citoplasmáticas de las cadherinas desmosómicas se unen a la placoglobina y las placofilinas , que se unen a la desmoplaquina . [9] En el músculo cardíaco , la desmogleína-2 se localiza en el disco intercalado , responsable del acoplamiento mecánico y eléctrico de los cardiomiocitos adyacentes . [10] Los estudios in vitro en cardiomiocitos HL-1 han demostrado que la inhibición de la unión de la desmogleína-2 o la mutación de la proteína desmogleína-2 ( Ala 517 Val o Val 920 Gly ) en los discos intercalados cardíacos da como resultado una fuerza reducida del contacto célula-célula, lo que demuestra que la desmogleína-2 es fundamental para la cohesión de los cardiomiocitos . [11]

Los estudios en animales transgénicos han proporcionado información sobre la función de la desmogleína-2. Se examinaron en serie a lo largo del tiempo ratones que albergaban una mutación en DSG-2 en la que la desmogleína-2 carecía de partes de los dominios extracelulares adhesivos. [12] Estos ratones exhibieron lesiones blancas similares a placas en el músculo cardíaco tan pronto como a las 2 semanas, mostrando un fenotipo cardíaco a las 4 semanas que involucraba pérdida de cardiomiocitos viables y calcificación celular intensa. Otras anomalías incluyeron una disociación casi completa de los discos intercalados e inflamación , y una eventual miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho con dilatación ventricular , fibrosis y arritmia cardíaca. Los estudios que emplearon otro modelo de ratón DSG2 mutante transgénico que albergaba una Asn 271 Ser mostraron que esta mutación causó un ensanchamiento de los desmosomas y las uniones adherentes concomitante con anomalías electrofisiológicas y una mayor susceptibilidad a las arritmias cardíacas . [13] Estos cambios ocurrieron antes de cualquier necrosis o fibrosis de cardiomiocitos . Además, se demostró que la desmogleína-2 interactúa in vivo con la proteína del canal de sodio Na(V)1.5 . [13] Un modelo transgénico adicional en el que se eliminó la desmogleína-2 de una manera específica para el corazón mostró una pérdida de la función adhesiva en los discos intercalados en animales adultos, aunque el desarrollo cardíaco era normal. En la edad adulta, el 100% de los ratones mutantes transgénicos desarrollaron dilatación de la cámara, necrosis , inflamación aséptica , fibrosis y defectos de conducción, así como una distribución modificada de la conexina-43 . [14]

Importancia clínica

Se han identificado mutaciones en DSG2 en pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , [15] junto con otras proteínas desmosómicas PKP2 y DSP . El análisis ultraestructural ha identificado la presencia de remodelación del disco intercalado en estos pacientes. [16] Además, la mutación Val 55 Met en DSG2 se identificó como una nueva variante de riesgo para la miocardiopatía dilatada familiar; los pacientes portadores de esta mutación exhibieron estructuras desmosómicas acortadas en los discos intercalados cardíacos en comparación con los pacientes no enfermos. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que la desmogleína-2 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000046604 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000044393 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Arnemann J, Spurr NK, Magee AI, Buxton RS (junio de 1992). "El gen humano (DSG2) que codifica HDGC, un segundo miembro de la subfamilia de desmogleínas de las cadherinas desmosómicas, está, al igual que el DSG1 que codifica la desmogleína DGI, asignado al cromosoma 18". Genomics . 13 (2): 484–6. doi :10.1016/0888-7543(92)90280-6. PMID  1612610.
  6. ^ ab "Entrez Gene: DSG2 desmogleína 2".
  7. ^ Brodehl, Andreas; Meshkov, Alexey; Myasnikov, romano; Kiseleva, Anna; Kulikova, Olga; Klauke, Bärbel; Sotnikova, Evgeniia; Stanasiuk, Carolina; Divashuk, Mijaíl; Pohl, Greta María; Kudryavtseva, María (6 de abril de 2021). "Las mutaciones de pérdida de función hemi y homocigotas en DSG2 (desmogleína-2) causan miocardiopatía arritmogénica recesiva de aparición temprana". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (7): 3786. doi : 10.3390/ijms22073786 . ISSN  1422-0067. PMC 8038858 . PMID  33917638. 
  8. ^ "Secuencia proteica de la proteína DSG2 humana". Base de conocimientos del Atlas de proteínas de organelas cardíacas . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 15 de septiembre de 2015 .
  9. ^ Li J, Radice GL (2010). "Una nueva perspectiva sobre la organización de los discos intercalados: implicaciones para la enfermedad cardíaca". Investigación y práctica en dermatología . 2010 : 207835. doi : 10.1155/2010/207835 . PMC 2879923. PMID  20585598 . 
  10. ^ Franke WW, Borrmann CM, Grund C, Pieperhoff S (febrero de 2006). "El área compuesta de las uniones adherentes que conectan las células del músculo cardíaco de los vertebrados. I. Definición molecular en discos intercalados de cardiomiocitos mediante microscopía inmunoelectrónica de proteínas desmosómicas". Revista Europea de Biología Celular . 85 (2): 69–82. doi :10.1016/j.ejcb.2005.11.003. PMID  16406610.
  11. ^ Schlipp A, Schinner C, Spindler V, Vielmuth F, Gehmlich K, Syrris P, Mckenna WJ, Dendorfer A, Hartlieb E, Waschke J (noviembre de 2014). "La interacción desmogleína-2 es crucial para la cohesión y función de los cardiomiocitos". Investigación cardiovascular . 104 (2): 245–57. doi : 10.1093/cvr/cvu206 . PMID  25213555.
  12. ^ Kant S, Krull P, Eisner S, Leube RE, Krusche CA (mayo de 2012). "Anormalidades histológicas y ultraestructurales en corazones murinos con desmogleína 2 mutante". Investigación celular y tisular . 348 (2): 249–59. doi :10.1007/s00441-011-1322-3. PMID  22293975. S2CID  14574561.
  13. ^ abc Rizzo S, Lodder EM, Verkerk AO, Wolswinkel R, Beekman L, Pilichou K, Basso C, Remme CA, Thiene G, Bezzina CR (septiembre de 2012). "Anormalidades del disco intercalado, densidad de corriente de Na(+) reducida y enlentecimiento de la conducción en ratones mutantes de desmogleína-2 antes de cambios cardiomiopáticos". Investigación cardiovascular . 95 (4): 409–18. doi : 10.1093/cvr/cvs219 . PMID  22764152.
  14. ^ Kant S, Holthöfer B, Magin TM, Krusche CA, Leube RE (agosto de 2015). "La miocardiopatía arritmogénica dependiente de desmogleína 2 es causada por una pérdida de la función adhesiva". Circulation: Cardiovascular Genetics . 8 (4): 553–63. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000974 . PMID  26085008.
  15. ^ Pilichou K, Nava A, Basso C, Beffagna G, Bauce B, Lorenzon A, Frigo G, Vettori A, Valente M, Towbin J, Thiene G, Danieli GA, Rampazzo A (marzo de 2006). "Las mutaciones en el gen de la desmogleína-2 se asocian con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho". Circulation . 113 (9): 1171–9. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583674 . hdl : 11577/2434417 . PMID  16505173.
  16. ^ Basso C, Czarnowska E, Della Barbera M, Bauce B, Beffagna G, Wlodarska EK, Pilichou K, Ramondo A, Lorenzon A, Wozniek O, Corrado D, Daliento L, Danieli GA, Valente M, Nava A, Thiene G, Rampazzo A (agosto de 2006). "Evidencia ultraestructural de remodelación del disco intercalado en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho: una investigación de microscopía electrónica en biopsias endomiocárdicas". Revista Europea del Corazón . 27 (15): 1847–54. doi : 10.1093/eurheartj/ehl095 . hdl : 11577/2434507 . PMID  16774985.
  17. ^ Posch MG, Posch MJ, Geier C, Erdmann B, Mueller W, Richter A, Ruppert V, Pankuweit S, Maisch B, Perrot A, Buttgereit J, Dietz R, Haverkamp W, Ozcelik C (septiembre de 2008). "Una variante sin sentido en la desmogleína-2 predispone a la miocardiopatía dilatada". Genética molecular y metabolismo . 95 (1–2): 74–80. doi :10.1016/j.ymgme.2008.06.005. PMID  18678517.
  18. ^ Chitaev NA, Troyanovsky SM (julio de 1997). "La interacción heterofílica dependiente de Ca2+ directa entre las cadherinas desmosómicas, la desmogleína y la desmocolina, contribuye a la adhesión célula-célula". The Journal of Cell Biology . 138 (1): 193–201. doi :10.1083/jcb.138.1.193. PMC 2139935 . PMID  9214392. 
  19. ^ Bonné S, Gilbert B, Hatzfeld M, Chen X, Green KJ, van Roy F (abril de 2003). "Definición de interacciones desmosómicas de plakofilina-3". The Journal of Cell Biology . 161 (2): 403–16. doi :10.1083/jcb.200303036. PMC 2172904 . PMID  12707304. 
  20. ^ Bannon LJ, Cabrera BL, Stack MS, Green KJ (noviembre de 2001). "Diferencias específicas de isoformas en el tamaño de los complejos desmosómicos de cadherina/catenina". The Journal of Investigative Dermatology . 117 (5): 1302–6. doi : 10.1046/j.1523-1747.2001.01512.x . PMID  11710948.
  21. ^ Nieset JE, Sacco-Bubulya PA, Sadler TM, Johnson KR, Wheelock MJ (mayo de 2000). "Las colas amino y carboxilo-terminales de la (beta)-catenina reducen su afinidad por la desmogleína 2". Journal of Cell Science . 113 (10): 1737–45. doi : 10.1242/jcs.113.10.1737 . PMID  10769205.
  22. ^ Ozawa M, Terada H, Pedraza C (noviembre de 1995). "La cuarta repetición armadillo de la placoglobina (gamma-catenina) es necesaria para su unión de alta afinidad a los dominios citoplasmáticos de la E-cadherina y la cadherina desmosómica Dsg2, y a la proteína supresora tumoral APC". Journal of Biochemistry . 118 (5): 1077–82. doi :10.1093/jb/118.5.1077. PMID  8749329.

Lectura adicional

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