En química orgánica , las α-halocetonas se pueden reducir con pérdida del átomo de halógeno para formar enolatos . Las α-halocetonas se preparan fácilmente a partir de cetonas mediante diversas reacciones de halogenación de cetonas , y los productos son intermediarios reactivos que se pueden utilizar para una variedad de otras reacciones químicas .
La reducción de α-halo cetonas genera una variedad de estructuras de productos que pueden exhibir patrones de sustitución y reactividad únicos. Por ejemplo, la reducción de α,α'-dihalo cetonas conduce a complejos metálicos de 2-oxialilo, que participan en reacciones de cicloadición [4+3] y [3+2] como el componente 2π. [1] Los intermediarios metálicos de 2-oxialilo también pueden interceptar nucleófilos en un proceso que involucra umpolung en el carbono α. [2] Además, debido a que la reducción de monohalo cetonas produce enolatos de una manera específica del sitio, las reacciones asociadas con enolatos ( alquilación , aldol , Michael ) pueden llevarse a cabo utilizando sustratos de halo cetona en condiciones reductoras.
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Existen muchos agentes reductores disponibles comercialmente que se utilizan en este tipo de reacción. Algunos requieren preparación y uso inmediato, entre ellos, el par zinc-cobre y el par zinc/plata. [3] [4] y los organocupratos [5]
Las monohalocetonas se reducen con agentes reductores de uno o dos electrones para dar lugar a las cetonas originales, derivados funcionalizados con electrófilos o productos de dimerización . El mecanismo de reducción en sí depende de la naturaleza del agente reductor.
Los agentes reductores de un solo electrón, como los complejos de metales de transición d 6 o d 1 , inicialmente donan un solo electrón a la halocetona. La fragmentación del anión radical resultante produce un radical orgánico y un anión haluro. La donación de un segundo electrón de un segundo equivalente de agente reductor conduce a la formación de un enolato metálico en el que el estado de oxidación del agente reductor ha aumentado en uno. [6]
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Los agentes reductores de dos electrones, el más destacado de los cuales es el metal zinc , experimentan una adición oxidativa directa a monohalocetonas para producir enolatos metálicos en los que el estado de oxidación del metal ha aumentado en dos. La desproporción posterior con halocetona sin reaccionar a veces conduce a la formación de dos equivalentes de radical enol, que posteriormente pueden dimerizarse. [7]
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El tratamiento de enolatos derivados de agentes reductores de uno o dos electrones con un electrófilo produce cetonas α-funcionalizadas como producto final.
De manera similar a las monohalocetonas, las dihalocetonas geminales inicialmente forman enolatos metálicos tras la exposición a agentes reductores de uno o dos electrones. En presencia de un disolvente prótico , la reducción se detiene en esta etapa para producir la monohalocetona (que puede reducirse aún más a la cetona original). [8] Sin embargo, en ausencia de un electrófilo o disolvente prótico, la pérdida del haluro restante del intermedio enolato produce α-cetocarbenos o carbenoides, que experimentan reacciones de inserción de CH. [9]
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La reducción inicial de las α,α'-dihalocetonas conduce a intermediarios de enolato metálico. La pérdida del haluro restante genera complejos metálicos de 2-oxialilo, que experimentan reacciones de cicloadición [4+3] y [3+2] en presencia de dienos u olefinas. [1] La isomerización de los complejos metálicos de 2-oxialilo a formas de ciclopropanona y óxido de aleno es rápida y reversible; el aumento del carácter covalente del enlace oxígeno-metal favorece el isómero 2-oxialilo. [10]
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Las reducciones de α-halocetonas pueden dar lugar a cetonas originales, halocetonas parcialmente reducidas o productos derivados de la intercepción de intermediarios a lo largo de la vía de reducción con nucleófilos o electrófilos. Los productos obtenidos dependen tanto del agente reductor como del patrón de sustitución de la halocetona.
Las monohalocetonas se pueden reducir a la cetona original correspondiente con litio metálico, seguido de la protonación del enolato. [11] Otros agentes reductores útiles para esta transformación incluyen dialquilcupratos de litio [12] y hexacarbonil-alúmina de molibdeno. [13]
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La alquilación de enolatos generados a través de la reducción de monohalocetonas se limita a los haluros de alquilo más reactivos . [14] Sin embargo, la reducción en presencia de un aldehído conduce a productos aldólicos reductores, análogos a la reacción de Reformatsky de haloésteres. El polvo de zinc se puede utilizar solo; o como amalgama , en combinación con cloruro de dietilaluminio o con cantidades catalíticas de bromuro de cobre (I) . [15]
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La dimerización reductiva puede ser resultado de la combinación de dos radicales α-acilo intermedios o del ataque nucleofílico de un enolato metálico sobre una halocetona que no ha reaccionado. Aunque a menudo se obtienen mezclas de reacción complejas, [6] en algunos casos es posible la dimerización selectiva. En el ejemplo siguiente, la distribución del producto depende del disolvente [16].
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Dependiendo de las condiciones empleadas, las cetonas dihalo geminales pueden reducirse a la cetona original, monohalo cetona o monohalo cetona funcionalizada con organocupratos . [17] El calentamiento de las α-halo cetonas funcionalizadas producidas en estas condiciones desde −40 °C a temperatura ambiente conduce a la cetona α,β-insaturada correspondiente.
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Los organocupratos también pueden emplearse para la reducción de α,α'-dihalo cetonas a cetonas alquiladas. En ausencia de un electrófilo, la monoalquilcetona se aísla con un buen rendimiento; [18] cuando se añade un yoduro de alquilo, se aísla la dialquilcetona (la alquilación geminal es una reacción secundaria problemática). [19]
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Los intermediarios metálicos 2-oxialílicos generados durante las reducciones de α,α'-dihalocetonas con complejos de hierro(0) participan en reacciones de cicloadición [4+3] y [3+2] para formar cicloheptenonas y ciclopentanonas, respectivamente. Durante las reacciones de cicloadición [3+2], el sustituyente en el alqueno puede eliminarse para proporcionar ciclopentenonas a partir de alquenos en un solo paso. [20]
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El alcance de las cicloadiciones [4+3] es amplio [1] —la reacción puede utilizarse para formar cicloheptenonas, así como productos policíclicos unidos [21] o fusionados [22] . La reducción puede llevarse a cabo en presencia del componente 4π [23]
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Las cicloadiciones [4+3] de pirroles se pueden utilizar para establecer el esqueleto bicíclico de los alcaloides tropánicos . Por ejemplo, una síntesis de escopina utiliza la cicloadición [4+3] de N -metoxicarbonilpirrol y α,α,α',α'-tetrabromoacetona como paso clave. La reducción diastereoselectiva con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) seguida de epoxidación con ácido trifluoroperacético [24] proporciona el objetivo.
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