La curación sin cicatrices es el proceso por el cual las heridas importantes pueden sanar sin causar daños permanentes al tejido afectado por la lesión. En la mayoría de los casos, las cicatrices se forman debido a la fibrosis y la contracción de la herida; sin embargo, en la curación sin cicatrices, el tejido se regenera por completo. Durante la década de 1990, aumentaron las investigaciones publicadas sobre el tema; es un término relativamente reciente en la literatura. La curación sin cicatrices ocurre en la vida fetal, pero la capacidad disminuye progresivamente hasta la edad adulta. Sin embargo, en otros animales, como los anfibios, se produce la regeneración tisular, por ejemplo, como la regeneración de la piel en el ajolote adulto . [1]
La cicatrización se produce como respuesta a la pérdida o daño de tejido tras una lesión debida a procesos biológicos o heridas: es un proceso que se produce para reemplazar el tejido perdido. [2] El proceso de cicatrización es complejo e implica la respuesta inflamatoria y la remodelación, entre otras actividades celulares. En el proceso también intervienen muchos factores de crecimiento y citocinas, así como interacciones con la matriz extracelular. [2]
La formación de cicatrices durante la curación puede crear problemas físicos y psicológicos y supone una carga clínica importante. Por ejemplo, el colágeno está organizado de forma anormal en el tejido cicatricial; el colágeno de las cicatrices está dispuesto en haces paralelos de fibras de colágeno, mientras que el tejido sano sin cicatrices tiene una estructura de "tejido de canasta" (Figura 1). [2] La diferencia en la disposición del colágeno junto con la falta de diferencia en el tejido dérmico cuando se ha producido la curación con o sin cicatrices es indicativa de un fallo regenerativo de la piel normal. [2] La cicatrización grave resultante de estos depósitos de colágeno se conoce como cicatrización hipertrófica y es motivo de gran preocupación en todo el mundo, con una incidencia que oscila entre el 32 y el 72 %. [3]
A diferencia de la regeneración limitada observada en los humanos adultos, muchos grupos de animales poseen una capacidad para regenerar completamente el tejido dañado. [4] La regeneración completa de las extremidades se observa tanto en invertebrados (por ejemplo, estrellas de mar y platelmintos que pueden regenerar apéndices completamente funcionales) como en algunos vertebrados, sin embargo, en estos últimos esto casi siempre se limita a los miembros inmaduros de la especie: un ejemplo son los renacuajos que pueden regenerar sus colas y varias otras partes del cuerpo, una capacidad que no se ve en las ranas maduras. [5] La excepción a esto son las muy estudiadas especies de anfibios urodelos, también conocidos como salamandras, que llevan su capacidad de regeneración completa a la edad adulta. [2] Estos vertebrados poseen una capacidad excepcional para permitir la regeneración de extremidades enteras y sus colas (así como una multitud de sus órganos internos también, incluida su médula espinal) [2] a través de un proceso conocido como formación de blastema . [6] Esto implica cubrir la herida con una capa de células epiteliales conocida como la capa de la herida y la inervación posterior de esta área con nervios que emiten señales que revierten las células diferenciadas locales (como el músculo, el cartílago y el tejido conectivo) a su linaje celular indiferenciado, también conocido como células mesenquimales . [6] Es esta área conocida como blastema la que tiene el potencial de diferenciarse y proliferar una vez más, lo que permite el recrecimiento de la extremidad de manera similar a como ocurre durante el desarrollo. [7] En la cicatrización de heridas en urodelos, se ha demostrado que la respuesta rápida de los macrófagos antiinflamatorios es clave para sus capacidades de regeneración. En un estudio, se encontró que las extremidades no se regenerarían en aquellos urodelos con macrófagos agotados y, en cambio, cicatrizarían con una pérdida permanente de funcionalidad. [8] Saber cómo ocurre la regeneración en animales como estos puede tener grandes implicaciones para la forma en que se aborda la cicatrización de heridas en medicina y, como resultado, la investigación se ha dirigido a esta área.
La reparación de los tejidos en el feto de un mamífero es radicalmente diferente de los mecanismos de curación observados en un adulto sano. Durante las primeras etapas de la gestación, las heridas de la piel del feto tienen la notable capacidad de curarse rápidamente y sin formación de cicatrices. La curación de las heridas en sí es un proceso particularmente complejo y los mecanismos por los cuales se produce la cicatrización incluyen inflamación, fibroplasia , formación de tejido de granulación y, finalmente, maduración de la cicatriz. Desde que se informó por primera vez de la observación de la curación sin cicatrices en el feto temprano hace más de tres décadas, la investigación se ha centrado intensamente en los mecanismos subyacentes que separan la reparación de heridas fetales sin cicatrices de la curación normal de heridas adultas.
Se ha documentado la curación sin cicatrices en fetos de todo el reino animal, incluidos ratones, ratas, monos, cerdos y humanos. Es importante señalar que la capacidad de los fetos para curarse sin cicatrices depende del tamaño de la herida y también de la edad, por lo que después de una edad gestacional específica, generalmente 24 semanas en humanos, se producirá la formación típica de cicatrices. Si bien los mecanismos exactos de la curación sin cicatrices en el feto siguen siendo desconocidos, las investigaciones han demostrado que se cree que se debe a la interacción compleja de los componentes de la matriz extracelular (MEC), la respuesta inflamatoria, los mediadores celulares y la expresión de factores de crecimiento específicos . [9]
Originalmente, se pensaba que el ambiente intrauterino, el líquido amniótico estéril que rodea al embrión, era responsable de la curación sin cicatrices del feto. El razonamiento era que las heridas embrionarias sanaban sin cicatrices porque no estaban expuestas a los mismos agentes contaminantes a los que estaban expuestas las heridas normales de los adultos, como bacterias y virus. Sin embargo, esta teoría fue desacreditada al investigar la curación de heridas fetales en la bolsa de un marsupial joven. Estas bolsas a menudo pueden estar expuestas a las heces y la orina maternas, un entorno muy diferente al ambiente intrauterino estéril que se observa en los embriones euterios . A pesar de estas diferencias, las heridas de la piel del marsupial sanaron sin la formación de una cicatriz, lo que demuestra la irrelevancia del ambiente embrionario en la curación sin cicatrices. [ cita requerida ]
Una de las principales diferencias entre las heridas embrionarias que cicatrizan sin cicatrices y las heridas adultas que forman cicatrices es el papel que desempeñan las células del sistema inmunitario y la respuesta inflamatoria.
Tabla 1 : Resumen de las principales diferencias identificadas entre la cicatrización de heridas fetales y adultas. [10] [11]
El sistema inmune fetal puede ser descrito como 'inmunológicamente inmaduro' debido a la marcada reducción de neutrófilos , macrófagos , monocitos , linfocitos y también mediadores inflamatorios , en comparación con las heridas de los adultos. [12] Fisiológicamente, los neutrófilos adultos y fetales difieren, debido a que la concentración de neutrófilos es mayor en el adulto que en el feto, esto resulta en la fagocitosis de la herida y el reclutamiento y liberación de citocinas inflamatorias. Llevando a la promoción de una respuesta inflamatoria más agresiva en la cicatrización de heridas en adultos. También se piensa que el tiempo en el que ocurre esta respuesta inflamatoria, es mucho más corto en el feto limitando así cualquier daño. [13]
Otra diferencia entre la cicatrización de las heridas embrionarias y adultas se debe al papel de las células fibroblastos . Los fibroblastos son responsables de la síntesis de la matriz extracelular y del colágeno. En el feto, los fibroblastos pueden migrar a un ritmo más rápido que los que se encuentran en la herida adulta. Los fibroblastos fetales también pueden proliferar y sintetizar colágeno simultáneamente, en comparación con los fibroblastos adultos, en los que la síntesis de colágeno se retrasa. Es este retraso tanto en la deposición como en la migración del colágeno lo que probablemente contribuya a la formación de una cicatriz en el adulto.
Las proteínas y los receptores de la superficie celular que se encuentran en la matriz extracelular difieren en la cicatrización de heridas fetales y adultas. Esto se debe a la regulación temprana de las proteínas de adhesión celular, como la fibronectina y la tenascina, en el feto. Durante la gestación temprana en las heridas fetales de conejos, la producción de fibronectina ocurre alrededor de 4 horas después de la herida, mucho más rápido que en las heridas de adultos donde la expresión de fibronectina no ocurre hasta 12 horas después de la herida. El mismo patrón se puede ver en la deposición de tenascina . Es esta capacidad del fibroblasto fetal para expresar y depositar rápidamente fibronectina y tenascina, lo que finalmente permite que se produzca la migración y la adhesión celular, lo que da como resultado una matriz organizada con menos cicatrices. [13]
Otro componente importante de la matriz extracelular es el ácido hialurónico (AH), un glicosaminoglicano. Se sabe que la piel fetal contiene más AH que la piel adulta debido a la expresión de más receptores de AH. Se sabe que la expresión de AH regula a la baja el reclutamiento de citocinas inflamatorias interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); dado que las heridas fetales contienen una cantidad reducida de mediadores proinflamatorios que las heridas de los adultos, se cree que los niveles más altos de AH en la piel fetal ayudan a la curación sin cicatrices.
El análisis con microarrays también ha demostrado que los perfiles de expresión génica difieren en gran medida entre las heridas fetales sin cicatrices y las heridas posnatales con formación de cicatrices. En la cicatrización de heridas sin cicatrices hay una regulación positiva significativa en los genes asociados con el crecimiento y la proliferación celular, que se cree que es un factor importante que contribuye al cierre rápido de la herida observado en el feto. [9] Si bien se ha demostrado que la cicatrización de heridas en el feto es completamente sin cicatrices de una manera dependiente de la edad, los mamíferos adultos no tienen una curación completa sin cicatrices, pero han conservado algunas propiedades regenerativas. La regeneración adulta se limita a una serie de órganos, en particular, el hígado.
Existen pocos ejemplos de regeneración en humanos que continúe después de la vida fetal hasta la edad adulta. En general, la cicatrización de heridas en adultos implica procesos fibróticos que provocan la contracción de la herida, lo que puede conducir a la formación de tejido cicatricial. [14] Sin embargo, en la regeneración, se sintetiza tejido completamente nuevo. Esto puede conducir a una curación sin cicatrices en la que se restablece la función y la estructura del órgano. [15] Sin embargo, la regeneración de órganos aún no se comprende por completo.
Actualmente se reconocen dos tipos de regeneración en los adultos humanos: espontánea e inducida. [2]
La regeneración espontánea se produce de forma natural en el cuerpo humano. El ejemplo más conocido de ello es la regeneración del hígado [16], que puede regenerar hasta dos tercios de su masa cuando se lesiona por extirpación quirúrgica, isquemia o tras exposición a toxinas nocivas. [16] (Figura 2)
Mediante este mecanismo, el hígado puede recuperar su estado original, sin cicatrices. Sin embargo, a pesar de casi 80 años de investigación sobre la regeneración hepática, aún existe un gran debate en torno a los mecanismos exactos por los que se produce el proceso. [16]
Otro ejemplo de regeneración espontánea del revestimiento endometrial del útero después de la menstruación durante los años reproductivos. Las glándulas endometriales de una capa basal de la pared uterina pueden regenerar la capa funcional sin fibrosis ni cicatrices. [17]
Recientemente se ha descubierto que el riñón tiene la capacidad de regenerarse. Tras la extirpación o incapacidad de un riñón, el otro puede duplicar su tamaño para contrarrestar la pérdida del otro riñón. Esto se conoce como crecimiento compensatorio. [18]
Regeneración inducida estimulada por una fuente externa de un órgano "no regenerativo". [2] En humanos, su uso es terapéutico. Actualmente, se está probando la regeneración inducida para reemplazar los trasplantes de órganos, ya que se eliminarían problemas como el rechazo, la falta de donantes y las cicatrices. [19]
La siguiente tabla detalla algunos de los tejidos en los que se ha intentado la regeneración inducida;
Después de una lesión o cirugía, el objetivo principal de un médico es restaurar la función completa en un paciente y ayudar a garantizar que regrese lo más cerca posible a su estado original antes de su traumatismo o cirugía de la piel. [23] Garantizar que los pacientes regresen lo más cerca posible a su apariencia y función originales es un desafío en el contexto de la cicatrización. La curación sin cicatrices aún no se ha observado en humanos sanos post gestación, a pesar de que se ha visto en embriones humanos . Actualmente, solo es posible reducir la visibilidad de la cicatriz, y el NHS sugiere una serie de métodos diferentes para hacerlo, incluidas inyecciones de corticosteroides, cremas para la piel, geles de silicona, vendajes de presión, rellenos dérmicos, radioterapia y terapia láser. [24] Aunque estos métodos reducen la apariencia visible de las cicatrices, no dan como resultado una apariencia libre de cicatrices. Se gastan miles de millones de libras en el mantenimiento y curación de heridas en el NHS cada año. Entre 2014 y 2015 en Inglaterra y Gales, 19.239 personas sufrieron una lesión por quemadura que requirió atención hospitalaria. [25] Además del importante coste económico, el coste de las cicatrices también es inmenso para los pacientes. Un estudio sobre la calidad de vida de los pacientes con cicatrices reveló que más de la mitad de los participantes se sentían estigmatizados por sus cicatrices y sentían que sus relaciones personales se habían deteriorado. Además, el 68% intentaba ocultar sus cicatrices, al tiempo que informaba de que su vida laboral, su confianza en sí mismos y su capacidad para comunicarse con los demás se habían visto afectadas negativamente. [26] Las futuras investigaciones y los avances en la curación sin cicatrices podrían reducir el coste para el NHS y, al mismo tiempo, mejorar la calidad de vida de muchas personas afectadas.