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La cadena B de alfa-cristalina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CRYAB . [5] Es parte de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas y funciona como chaperona molecular que se une principalmente a proteínas mal plegadas para prevenir la agregación de proteínas, así como inhibir la apoptosis y contribuir a la arquitectura intracelular. [6] [7] [8] Las modificaciones postraduccionales disminuyen la capacidad de chaperona. [6] [8] Las mutaciones en CRYAB causan diferentes miocardiopatías, [9] miopatías esqueléticas [10] principalmente miopatía miofibrilar, [11] y también cataratas. [12] Además, los defectos en este gen/proteína se han asociado con el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. [6] [7] [8]

Estructura

Las cristalinas se dividen en dos clases: específicas de cada taxón o enzimas y ubicuas. La última clase constituye las principales proteínas del cristalino de los vertebrados y mantiene la transparencia y el índice de refracción del cristalino. Dado que las células de la fibra central del cristalino pierden sus núcleos durante el desarrollo, estas cristalinas se forman y luego se conservan durante toda la vida, lo que las convierte en proteínas extremadamente estables. Las cristalinas del cristalino de los mamíferos se dividen en familias alfa, beta y gamma; las cristalinas beta y gamma también se consideran una superfamilia. Las familias alfa y beta se dividen a su vez en grupos ácidos y básicos.

Existen siete regiones proteicas en las cristalinas: cuatro motivos homólogos, un péptido conector y extensiones N- y C-terminales. Las cristalinas alfa están compuestas por dos productos génicos: alfa-A y alfa-B, para ácido y básico, respectivamente. Estos agregados heterogéneos constan de 30 a 40 subunidades; las subunidades alfa-A y alfa-B tienen una proporción de 3:1, respectivamente. [6]

Función

Las cristalinas de la cadena alfa B (αBC) pueden ser inducidas por choque térmico, isquemia y oxidación, y son miembros de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas (sHSP también conocidas como HSP20). [6] [13] Actúan como chaperonas moleculares aunque no renaturalizan las proteínas y las liberan como una verdadera chaperona; en cambio, se unen a proteínas plegadas incorrectamente para evitar la agregación de proteínas. [6] [7] [8]

Además, la αBC puede conferir resistencia al estrés a las células al inhibir el procesamiento de la proteína proapoptótica caspasa-3. [8] Dos funciones adicionales de las alfa cristalinas son una actividad de autoquinasa y la participación en la arquitectura intracelular. Los productos de los genes alfa-A y alfa-B se expresan de manera diferencial; alfa-A se restringe preferentemente al cristalino y alfa-B se expresa ampliamente en muchos tejidos y órganos. La expresión elevada de alfa-B cristalina ocurre en muchas enfermedades neurológicas; una mutación sin sentido cosegregó en una familia con una miopatía relacionada con la desmina. [6]

Importancia clínica

Aunque todavía no se comprende con claridad, se espera que la actividad defectuosa de la chaperona desencadene la acumulación de agregados proteicos y sea la base del desarrollo de la α-cristalinopatía o la falla del control de calidad de las proteínas, lo que da lugar a enfermedades por depósito de proteínas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones en CRYAB también podrían causar miocardiopatía restrictiva. [14] La αBC anclada al RE puede suprimir la formación de agregados mediada por el mutante de la enfermedad. Por lo tanto, la modulación del microentorno que rodea la membrana del RE puede servir como un objetivo potencial en el desarrollo de intervenciones farmacológicas para la enfermedad por depósito de proteínas. [7]

Aunque se expresa en gran medida en el cristalino del ojo y los tejidos musculares, αBC también se puede encontrar en varios tipos de cáncer, entre los que se encuentran el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y los carcinomas de mama, así como en pacientes con esclerosis tuberosa . [15] La expresión de αBC está asociada con la formación de metástasis en HNSCC y en carcinomas de mama y en otros tipos de cáncer, la expresión a menudo también se correlaciona con un mal pronóstico. [16] La expresión de αBC puede aumentar durante varios estreses, como el choque térmico, el estrés osmótico o la exposición a metales pesados, lo que puede conducir a una supervivencia prolongada de las células en estas condiciones. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que CRYAB interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000109846 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032060 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Jeanpierre C, Austruy E, Delattre O, Jones C, Junien C (marzo de 1993). "Mapeo físico subregional de una secuencia de alfa B-cristalina y de una nueva secuencia expresada D11S877E al 11q humano". Genoma de mamíferos . 4 (2): 104–8. doi :10.1007/BF00290434. PMID  8431633. S2CID  9038111.
  6. ^ abcdefg "Gen Entrez: CRYAB cristalina, alfa B".
  7. ^ abcd Yamamoto S, Yamashita A, Arakaki N, Nemoto H, Yamazaki T (diciembre de 2014). "Prevención de la agregación aberrante de proteínas mediante el anclaje de la chaperona molecular αB-cristalina al retículo endoplasmático". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 455 (3–4): 241–5. doi :10.1016/j.bbrc.2014.10.151. PMID  25449278.
  8. ^ abcdef van de Schootbrugge C, Schults EM, Bussink J, Span PN, Grénman R, Pruijn GJ, Kaanders JH, Boelens WC (abril de 2014). "Efecto de la hipoxia sobre la expresión de αB-cristalina en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Cáncer BMC . 14 : 252. doi : 10.1186/1471-2407-14-252 . PMC 3990244 . PMID  24725344. 
  9. ^ Brodehl, Andreas; Gaertner-Rommel, Anna; Klauke, Bärbel; Grewe, Simón André; Schirmer, Ilona; Peterschröder, Andreas; Faber, Lotario; Vorgerd, Matías; Gummert, Jan (agosto de 2017). "La nueva mutación p.D109G de αB-cristalina (CRYAB) causa miocardiopatía restrictiva". Mutación humana . 38 (8): 947–952. doi : 10.1002/humu.23248 . ISSN  1098-1004. PMID  28493373. S2CID  13942559.
  10. ^ Vicart, P.; Caron, A.; Guicheney, P.; Li, Z.; Prévost, MC; Faure, A.; Chateau, D.; Chapon, F.; Tomé, F. (septiembre de 1998). "Una mutación sin sentido en el gen de la chaperona alfaB-cristalina causa una miopatía relacionada con la desmina". Nature Genetics . 20 (1): 92–95. doi :10.1038/1765. ISSN  1061-4036. PMID  9731540. S2CID  24517435.
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  12. ^ Fichna JP, Potulska-Chromik A, Miszta P, Redowicz MJ, Kaminska AM, Zekanowski C, Filipek S (noviembre de 2016). "Una nueva mutación dominante D109A CRYAB en una familia con miopatía miofibrilar afecta la estructura de la αB-cristalina". Clínica BBA . 7 : 1–7. doi :10.1016/j.bbacli.2016.11.004. PMC 5124346 . PMID  27904835. 
  13. ^ Easterbrook M, Trope G (1989). "Valor de la perimetría de Humphrey en la detección de la retinopatía temprana por cloroquina". Investigación sobre toxicidad ocular y de lentes . 6 (1–2): 255–68. PMID  2488020.
  14. ^ Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Klauke B, Grewe SA, Schirmer I, Peterschröder A, Faber L, Vorgerd M, Gummert J, Anselmetti D, Schulz U, Paluszkiewicz L, Milting H (agosto de 2017). "La nueva mutación p.D109G de αB-cristalina (CRYAB) causa miocardiopatía restrictiva". Mutación humana . 38 (8): 947–952. doi : 10.1002/humu.23248 . PMID  28493373. S2CID  13942559.
  15. ^ Wang F, Chen X, Li C, Sun Q, Chen Y, Wang Y, Peng H, Liu Z, Chen R, Liu K, Yan H, Ye BH, Kwiatkowski DJ, Zhang H (agosto de 2014). "Función fundamental de la αB-cristalina aumentada en el desarrollo tumoral inducido por un complejo TSC1/2 deficiente". Oncogene . 33 (34): 4352–8. doi : 10.1038/onc.2013.401 . PMID  24077282.
  16. ^ Moyano JV, Evans JR, Chen F, Lu M, Werner ME, Yehiely F, Diaz LK, Turbin D, Karaca G, Wiley E, Nielsen TO, Perou CM, Cryns VL (enero de 2006). "La alfa B-cristalina es una nueva oncoproteína que predice un mal pronóstico clínico en el cáncer de mama". The Journal of Clinical Investigation . 116 (1): 261–70. doi :10.1172/JCI25888. PMC 1323258 . PMID  16395408. 
  17. ^ abcd Fu L, Liang JJ (febrero de 2002). "Detección de interacciones proteína-proteína entre cristalinas de cristalino en un ensayo de sistema de dos híbridos en mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 277 (6): 4255–60. doi : 10.1074/jbc.M110027200 . PMID  11700327.
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Lectura adicional

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