La corriente de marcapasos ( I f , o I K f , también llamada corriente fónica ) es una corriente eléctrica en el corazón que fluye a través del canal HCN o canal de marcapasos. Dichos canales son partes importantes del sistema de conducción eléctrica del corazón y forman un componente del marcapasos natural .
Descrita por primera vez a fines de la década de 1970 en fibras de Purkinje y miocitos sinoauriculares , la corriente "divertida" (I f ) del marcapasos cardíaco ha sido ampliamente caracterizada y se ha investigado su papel en el marcapasos cardíaco. [1] [2] [3] Entre las características inusuales que justificaron el nombre "divertida" se encuentran la permeabilidad mixta de Na + y K + , la activación en la hiperpolarización y una cinética muy lenta. [1]
La corriente funny se expresa en gran medida en las regiones cardíacas espontáneamente activas, como el nódulo sinoauricular (SAN, la región del marcapasos natural), el nódulo auriculoventricular (AVN) y las fibras de Purkinje del tejido de conducción. La corriente funny es una corriente mixta de sodio y potasio que se activa tras la hiperpolarización a voltajes en el rango diastólico (normalmente de −60/−70 mV a −40 mV). Cuando, al final de un potencial de acción sinoauricular, la membrana se repolariza por debajo del umbral If ( aproximadamente −40/−50 mV), la corriente funny se activa y suministra corriente de entrada, que es responsable de iniciar la fase de despolarización diastólica (DD); por este mecanismo, la corriente funny controla la tasa de actividad espontánea de los miocitos sinoauriculares y, por lo tanto, la frecuencia cardíaca. El potencial de inversión de la corriente funny se encuentra entre -20 y -10 mV. [4]
Otra característica inusual de If es su activación dual por voltaje y por nucleótidos cíclicos. Las moléculas de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) se unen directamente a los canales f y aumentan su probabilidad de apertura. [5] La dependencia de cAMP es una propiedad fisiológica particularmente relevante, ya que subyace a la regulación autónoma de la frecuencia cardíaca dependiente de If . La estimulación simpática aumenta el nivel de moléculas de cAMP que se unen a los canales f y cambian el rango de activación de If a voltajes más positivos; este mecanismo conduce a un aumento de la corriente a voltajes diastólicos y, por lo tanto, a un aumento de la pendiente de la DD y la aceleración de la frecuencia cardíaca.
La estimulación parasimpática (que actúa para aumentar la probabilidad de apertura de los canales de potasio pero disminuye la probabilidad de apertura de los canales de calcio) disminuye la frecuencia cardíaca por la acción opuesta, es decir, desplazando la curva de activación If hacia voltajes más negativos. Cuando la acetilcolina (ACh) liberada por el vago se une a los receptores muscarínicos M2 , esto promueve la disociación de los complejos de subunidades βγ, lo que conduce a la apertura directa del canal de K+ rectificador interno controlado por proteína G (Girk/Kir) IKACh. [6]
También se ha descrito una corriente similar, denominada I h (activada por hiperpolarización), en diferentes tipos de neuronas, donde tiene una variedad de funciones, incluida la contribución al control del disparo rítmico, la regulación de la excitabilidad neuronal, la transducción sensorial, la plasticidad sináptica y más. [7]
Los determinantes moleculares de la corriente de marcapasos pertenecen al canal HCN ( canal activado por nucleótidos cíclicos hiperpolarizados ), del que se conocen 4 isoformas (HCN1 a HCN4). Según su secuencia, los canales HCN se clasifican como miembros de la superfamilia de canales de K + (Kv) y CNG dependientes del voltaje . [3] [8]
Debido a su relevancia para la generación de la actividad del marcapasos y la modulación de la frecuencia espontánea, los canales f son objetivos naturales de los fármacos destinados a controlar farmacológicamente la frecuencia cardíaca. Varios agentes denominados "agentes reductores de la frecuencia cardíaca" actúan inhibiendo específicamente la función de los canales f. [3] La ivabradina es el inhibidor de If más específico y selectivo y el único miembro de esta familia que se comercializa actualmente para el tratamiento farmacológico de la angina estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal que tienen una contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes. Estudios recientes también han indicado que la inhibición de los canales f puede utilizarse para reducir la incidencia de los resultados de la enfermedad de la arteria coronaria en un subgrupo de pacientes con una frecuencia cardíaca ≥70 lpm. [9]
Las enfermedades cardiovasculares representan una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, y recientemente se ha hecho más evidente la relevancia del componente genético en estas enfermedades. Se han descrito alteraciones genéticas de los canales HCN4 (el correlato molecular de los canales f sinoauriculares) acopladas a alteraciones del ritmo en humanos. Por ejemplo, una mutación hereditaria de un residuo altamente conservado en el CNBD de la proteína HCN4 (S672R) se asocia con bradicardia sinusal hereditaria . [10] Estudios in vitro indican que la mutación S672R causa un desplazamiento hiperpolarizante de la curva de probabilidad de apertura del canal HCN4 de aproximadamente 5 mV en heterocigosis, un efecto similar al desplazamiento hiperpolarizante causado por la estimulación parasimpática y capaz de explicar una reducción de la corriente entrante durante la diástole y la frecuencia espontánea más lenta resultante. [ cita requerida ]
Los marcapasos biológicos, generalmente concebidos como sustratos celulares capaces de inducir actividad espontánea en tejido silencioso, representan una herramienta potencial para superar las limitaciones de los marcapasos electrónicos . Una de las estrategias utilizadas para generar marcapasos biológicos implica el uso de células que expresan inherentemente canales divertidos o que están diseñadas para expresarlos. Para este propósito se pueden utilizar diferentes tipos de células madre. [8]