La clorotoxina es un péptido de 36 aminoácidos que se encuentra en el veneno del escorpión acechador de la muerte ( Leiurus quinquestriatus ) y que bloquea los canales de cloruro de pequeña conductancia . [2] El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma ha permitido el desarrollo de métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [3]
La clorotoxina se puede purificar a partir de leiurus crudo, que pertenece a la superfamilia de proteínas de la toxina del escorpión . [4]
La clorotoxina es una toxina pequeña y a pH 7 tiene una carga muy positiva. Es un péptido formado por 36 aminoácidos , con 8 cisteínas formando 4 enlaces disulfuro . [5] La clorotoxina tiene una considerable homología de secuencia con la clase de pequeñas insectotoxinas . [4] [6]
La clorotoxina es el primer ligando peptídico de alta afinidad reportado para los canales de Cl- y bloquea los canales de cloruro de conductancia pequeña. Cada canal de cloruro puede cerrarse con una sola molécula de ligando. [2] [4]
Utilizando una clorotoxina recombinante se demostró que la clorotoxina interactúa específica y selectivamente con las isoformas de MMP-2 que están específicamente reguladas positivamente en los gliomas y cánceres relacionados, pero que normalmente no se expresan en el cerebro. [3]
La clorotoxina inmoviliza a la presa envenenada. La duración de la parálisis depende de la cantidad de clorotoxina inyectada. En los cangrejos de río, la clorotoxina a 1,23-2,23 µg/g de peso corporal produjo una pérdida de control motor que comenzó unos 20 segundos después de la inyección, que progresó hasta una parálisis rígida de la marcha y de las patas en pinza que se completó unos cuarenta segundos después. Dentro de ±90 s después de la inyección, se inmovilizó la musculatura de la cola. No se observó recuperación durante 6 horas, momento en el cual los cangrejos fueron destruidos. A 0,5 µg/g, la clorotoxina indujo la misma parálisis progresiva con un inicio más lento. La recuperación de los cangrejos se observó después de 2 horas. La inyección en insectos produjo resultados similares a los observados en cangrejos de río. [4]
El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma en comparación con las células no neoplásicas o las del cerebro normal ha permitido el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [7]
La clorotoxina tiene la capacidad de interactuar con los canales de cloruro en las proteínas de membrana de las células de glioma , por lo que evita los flujos de cloruro transmembrana , pero esta interacción no ocurre en las neuronas y las células gliales normales. Esto sugiere un posible tratamiento para el cáncer. [8]
Un informe mostró el efecto antiinvasivo de la clorotoxina en las células de glioma mediado por su interacción con MMP-2, que permite la penetración de células normales y tumorales a través de barreras tisulares. La clorotoxina ejerce un doble efecto sobre la MMP-2: inhibe la actividad enzimática de la MMP-2 y provoca una reducción en la expresión superficial de la MMP-2. Este resultado implica el uso de la clorotoxina como un fármaco altamente efectivo y con potencial terapéutico para enfermedades que involucran la actividad de MMP-2. [3]
TM-601, que es la versión sintética de la clorotoxina, se encuentra en ensayo clínico de fase II. El yodo-131-TM-601 se usa para tratar el glioma maligno. TM-601 también es un candidato para atacar los gliomas porque cruza las barreras hematoencefálica y tisular y se une a las células de tumores cerebrales malignos sin afectar el tejido sano. [9]
Se están realizando ensayos de fase II sobre el uso de clorotoxina para imágenes y radioterapia en glioma. [10]
La clorotoxina:Cy5.5 (CTX:Cy5.5), que es un bioconjugado de clorotoxina y un tinte fluorescente llamado Cy5.5 , fue utilizada por investigadores del Instituto de Investigación del Hospital Infantil de Seattle y del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson para distinguir las células cancerosas de las células normales circundantes. [11] Esto podría permitir a los cirujanos eliminar células cancerosas sin dañar el tejido sano circundante. CTX:Cy5.5 es una molécula fluorescente que emite fotones en el espectro infrarrojo cercano y, por tanto, puede visualizarse en el quirófano con la ayuda de gafas infrarrojas. Los estudios en modelos de ratón han demostrado que CTX:Cy5.5 puede identificar tumores con tan solo 2000 células cancerosas, lo que lo hace 500 veces más sensible que la resonancia magnética. Los animales tratados no mostraron déficits neurológicos o de comportamiento, y los estudios post mortem no revelaron evidencia de neuropatía. [12] En 2015, comenzaron los ensayos clínicos de esta "pintura tumoral". [13]
En el episodio " Both Sides Now " del drama médico House , House sugiere usar una toxina derivada del escorpión para pintar el páncreas y verlo bajo luz infrarroja para buscar tumores demasiado pequeños para detectarlos mediante resonancia magnética . [14]