La clofazimina , que se vende bajo la marca Lamprene , es un medicamento que se usa junto con la rifampicina y la dapsona para tratar la lepra . [1] Se usa específicamente para la lepra multibacilar (MB) y el eritema nodosum leprosum . [2] La evidencia es insuficiente para apoyar su uso en otras afecciones [1] aunque un estudio retrospectivo encontró que es 95% efectiva en el tratamiento del complejo Mycobacterium avium (MAC) cuando se administra con un macrólido y etambutol , [3] así como los medicamentos amikacina y claritromicina . [4] Sin embargo, en los Estados Unidos, la clofazimina se considera un medicamento huérfano , no está disponible en farmacias y su uso en el tratamiento del MAC está supervisado por la Administración de Alimentos y Medicamentos . [5] Se toma por vía oral. [1]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, diarrea, picazón, piel seca y cambio en el color de la piel. [1] También puede causar hinchazón del revestimiento del tracto gastrointestinal , aumento del azúcar en sangre y sensibilidad al sol. [2] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro. [1] La clofazimina es un colorante de fenazina y se cree que actúa interfiriendo con el ADN . [1]
La clofazimina fue descubierta en la década de 1950 en el Trinity College de Dublín , [6] y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1986. [1] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] En los Estados Unidos no está disponible comercialmente, pero se puede obtener del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos . [1]
El uso principal de la clofazimina es el tratamiento de la lepra. [1] No se ha demostrado que otros usos sean seguros o eficaces. [1]
Se ha estudiado en combinación con otros fármacos antimicobacterianos para tratar infecciones por Mycobacterium avium en personas con VIH/SIDA y Mycobacterium avium paratuberculosis . La clofazimina también tiene un marcado efecto antiinflamatorio y se administra para controlar la reacción de la lepra, el eritema nodosum leprosum (ENL). (De AMA Drug Evaluations Annual, 1993, p1619). El fármaco se administra como una alternativa a las personas que no pueden tolerar los efectos de la dapsona para la lepra. [8]
Las primeras investigaciones sugirieron que la clofazimina inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vitro y reduce la carga viral y la inflamación en el pulmón en modelos animales [9].
La clofazimina produce una pigmentación de la piel de color rosa a marrón en el 75-100% de los pacientes en unas pocas semanas, así como una decoloración similar de la mayoría de los fluidos y secreciones corporales. Estas decoloraciones son reversibles, pero pueden tardar meses o años en desaparecer. Hay evidencia en la literatura médica de que, como resultado de la administración de clofazimina, varios pacientes han desarrollado depresión que en algunos casos resultó en suicidio. Se ha planteado la hipótesis de que la depresión fue resultado de esta decoloración crónica de la piel. [10]
También se han descrito casos de ictiosis y sequedad de la piel en respuesta a este fármaco (8%-28%), así como erupción cutánea y picazón (1-5%). [ cita médica necesaria ]
La clofazimina actúa uniéndose a las bases de guanina del ADN bacteriano, bloqueando así la función de plantilla del ADN e inhibiendo la proliferación bacteriana. [11] [12] También aumenta la actividad de la fosfolipasa A2 bacteriana , lo que conduce a la liberación y acumulación de lisofosfolípidos, [11] [12] que son tóxicos e inhiben la proliferación bacteriana. [13] [14]
La clofazimina también es un FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida ). [15]
La vida media biológica de la clofazimina es de unos 70 días. Las autopsias realizadas a personas que murieron bajo tratamiento con clofazimina muestran agregados cristalinos en la mucosa intestinal, el hígado , el bazo y los ganglios linfáticos . [16]
La clofazimina, conocida inicialmente como B663, fue sintetizada por primera vez en 1954 por un equipo de científicos del Trinity College de Dublín : Frank Winder , JG Belton, Stanley McElhinney, ML Conalty, Seán O'Sullivan y Dermot Twomey, dirigidos por Vincent Barry . La clofazimina fue concebida originalmente como un fármaco antituberculoso, pero resultó ineficaz. En 1959, un investigador llamado YT Chang identificó su eficacia contra la lepra. Después de los ensayos clínicos en Nigeria y otros lugares durante la década de 1960, la empresa farmacéutica suiza Novartis lanzó el producto en 1969 bajo la marca Lamprene. [ cita requerida ]
En diciembre de 1986, Novartis recibió la aprobación de la FDA para la clofazimina como medicamento huérfano . Actualmente, el medicamento ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos , ya que Novartis ha interrumpido la producción de clofazimina para el mercado estadounidense y no se comercializan genéricos ni otras marcas comerciales en los Estados Unidos, aunque mantiene la aprobación de la FDA. [17]
La clofazimina se comercializa bajo el nombre comercial Lamprene de Novartis , aunque su fabricación ha dejado de realizarse en algunos países como Estados Unidos . También hay otras marcas disponibles en muchos países. Otro productor de la molécula de clofazimina es Sangrose Laboratories, ubicado en Mavelikara , India . [ cita requerida ]
Los efectos inmunosupresores de la clofazimina se notaron inmediatamente cuando se aplicó en un modelo animal. Se informó por primera vez que los macrófagos se inhibían debido a la estabilización de la membrana lisosomal por la clofazimina. [18] La clofazimina también mostró una inhibición dependiente de la dosis de la motilidad de los neutrófilos, la transformación de los linfocitos, [19] la proliferación de PBMC inducida por mitógenos [20] y la solubilización mediada por el complemento de complejos inmunes preformados in vitro. [21] Un estudio mecanístico de la clofazimina en células T humanas reveló que este fármaco es un bloqueador del canal Kv1.3 ( KCNA3 ). [22] Esto indica que la clofazimina se utilizará potencialmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1 . Debido a que las células T de memoria efectoras (T EM ) con alto contenido en Kv1.3 participan activamente en el desarrollo de estas enfermedades, [23] y la actividad de Kv1.3 es esencial para la estimulación y proliferación de las T EM regulando la entrada de calcio en las células T. [24] También se llevaron a cabo varios ensayos clínicos en busca de su actividad inmunosupresora incluso antes de que la FDA lo aprobara para la lepra. Primero se informó que era eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso discoide crónico , con 17 de 26 pacientes en remisión. [25] Pero más tarde, otro grupo descubrió que era ineficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico difuso y fotosensible . [26] También se ha informado esporádicamente de la clofazimina con cierto éxito en otras enfermedades autoinmunes como la psoriasis , [27] la queilitis granulomatosa de Miescher . [28]
se estaban investigando moléculas relacionadas conocidas como iminofenazinas... una de las primeras que se fabricó, originalmente con el código de laboratorio B663... B663—posteriormente llamada clofazimina
