ASAH1

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El gen ASAH1 codifica en humanos la enzima ceramidasa ácida . ^{[5] [6] [7]}

Función

Este gen codifica una proteína heterodímera que consiste en una subunidad alfa no glicosilada y una subunidad beta glicosilada que se escinde a la enzima madura postraduccionalmente . La proteína codificada cataliza la síntesis y degradación de ceramida en esfingosina y ácido graso. Las mutaciones en este gen se han asociado con un trastorno de almacenamiento lisosomal conocido como enfermedad de Farber y, recientemente, con una rara condición neurodegenerativa conocida como atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva . ^[8] Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. ^[7] En las células melanocíticas, la expresión del gen ASAH1 puede estar regulada por MITF . ^[9]

Como diana farmacológica para el glioblastoma

La expresión de ASAH1 aumenta después de la radiación, lo que sugiere que desempeña un papel en la concesión de radioresistencia al glioblastoma y en el desarrollo de glioblastoma recurrente. ^[10] La inhibición de la actividad de ASAH1 con carmofur , un fármaco que ha sido aprobado para el tratamiento clínico de cánceres colorrectales en varios países, conduce a muertes celulares sustanciales y, como resultado, se ha propuesto como un objetivo farmacológico en el tratamiento del glioblastoma. ^[11] También se ha sugerido que es un nuevo objetivo farmacológico contra tumores cerebrales pediátricos. ^[12]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000104763 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031591 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Koch J, Gärtner S, Li CM, Quintern LE, Bernardo K, Levran O, Schnabel D, Desnick RJ, Schuchman EH, Sandhoff K (diciembre de 1996). "Clonación molecular y caracterización de un ADN complementario de longitud completa que codifica la ceramidasa ácida humana. Identificación de la primera lesión molecular que causa la enfermedad de Farber". The Journal of Biological Chemistry . 271 (51): 33110–5. doi : 10.1074/jbc.271.51.33110 . PMID  8955159.
6. Li CM, Park JH, He X, Levy B, Chen F, Arai K, Adler DA, Disteche CM, Koch J, Sandhoff K, Schuchman EH (diciembre de 1999). "El gen de la ceramidasa ácida humana (ASAH): estructura, ubicación cromosómica, análisis de mutaciones y expresión". Genomics . 62 (2): 223–31. doi :10.1006/geno.1999.5940. PMID  10610716.
7. "Entrez Gene: ASAH1 N-acilesfingosina amidohidrolasa (ceramidasa ácida) 1".
8. Zhou J, Tawk M, Tiziano FD, Veillet J, Bayes M, Nolent F, García V, Servidei S, Bertini E, Castro-Giner F, Renda Y, Carpentier S, Andrieu-Abadie N, Gut I, Levade T, Topaloglu H, Melki J (julio de 2012). "La atrofia muscular espinal asociada con la epilepsia mioclónica progresiva es causada por mutaciones en ASAH1". Revista Estadounidense de Genética Humana . 91 (1): 5-14. doi :10.1016/j.ajhg.2012.05.001. PMC 3397266 . PMID  22703880. 
9. Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (diciembre de 2008). "Nuevos objetivos de MITF identificados utilizando una estrategia de microarray de ADN de dos pasos". Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665–76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
10. Doan NB, Nguyen HS, Al-Gizawiy MM, Mueller WM, Sabbadini RA, Rand SD, Connelly JM, Chitambar CR, Schmainda KM, Mirza SP (octubre de 2017). "La ceramidasa ácida confiere radiorresistencia a las células de glioblastoma". Oncology Reports . 38 (4): 1932–40. doi :10.3892/or.2017.5855. PMC 5652937 . PMID  28765947. 
11. Doan NB, Alhajala H, Al-Gizawiy MM, Mueller WM, Rand SD, Connelly JM, Cochran EJ, Chitambar CR, Clark P, Kuo J, Schmainda KM, Mirza SP (diciembre de 2017). "Ceramidasa ácida y sus inhibidores: un objetivo farmacológico de novo y una nueva clase de fármacos para matar células madre de cáncer de glioblastoma con alta eficiencia". Oncotarget . 8 (68): 112662–74. doi :10.18632/oncotarget.22637. PMC 5762539 . PMID  29348854. 
12. Doan NB, Nguyen HS, Montoure A, Al-Gizawiy MM, Mueller WM, Kurpad S, Rand SD, Connelly JM, Chitambar CR, Schmainda KM, Mirza SP (abril de 2017). "La ceramidasa ácida es un nuevo objetivo farmacológico para los tumores cerebrales pediátricos". Oncotarget . 8 (15): 24753–61. doi :10.18632/oncotarget.15800. PMC 5421885 . PMID  28445970. 

Enlaces externos

• Página de ubicación del genoma humano ASAH1 y detalles del gen ASAH1 en el navegador de genoma de la UCSC .

Lectura adicional

• Perry DK, Hannun YA (diciembre de 1998). "El papel de la ceramida en la señalización celular". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1436 (1–2): 233–43. doi :10.1016/S0005-2760(98)00145-3. PMID  9838138.
• Bernardo K, Hurwitz R, Zenk T, Desnick RJ, Ferlinz K, Schuchman EH, Sandhoff K (mayo de 1995). "Purificación, caracterización y biosíntesis de la ceramidasa ácida humana". The Journal of Biological Chemistry . 270 (19): 11098–102. doi : 10.1074/jbc.270.19.11098 . PMID  7744740.
• Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
• Seelan RS, Qian C, Yokomizo A, Bostwick DG, Smith DI, Liu W (octubre de 2000). "La ceramidasa ácida humana se sobreexpresa pero no muta en el cáncer de próstata". Genes, cromosomas y cáncer . 29 (2): 137–46. doi :10.1002/1098-2264(2000)9999:9999<::AID-GCC1018>3.0.CO;2-E. PMID  10959093. S2CID  21766341.
• Strelow A, Bernardo K, Adam-Klages S, Linke T, Sandhoff K, Krönke M, Adam D (septiembre de 2000). "La sobreexpresión de la ceramidasa ácida protege de la muerte celular inducida por el factor de necrosis tumoral". The Journal of Experimental Medicine . 192 (5): 601–12. doi :10.1084/jem.192.5.601. PMC  2193270 . PMID  10974027.
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• He X, Okino N, Dhami R, Dagan A, Gatt S, Schulze H, Sandhoff K, Schuchman EH (agosto de 2003). "Purificación y caracterización de la ceramidasa ácida humana recombinante. Reacciones catalíticas e interacciones con la esfingomielinasa ácida". The Journal of Biological Chemistry . 278 (35): 32978–86. doi : 10.1074/jbc.M301936200 . PMID  12815059.
• Hara S, Nakashima S, Kiyono T, Sawada M, Yoshimura S, Iwama T, Banno Y, Shinoda J, Sakai N (agosto de 2004). "Formación de ceramida independiente de p53 en células de glioma humano durante la apoptosis inducida por radiación gamma". Muerte celular y diferenciación . 11 (8): 853–61. doi : 10.1038/sj.cdd.4401428 . PMID  15088070.
• Lewandrowski U, Moebius J, Walter U, Sickmann A (febrero de 2006). "Elucidación de los sitios de N-glicosilación en las proteínas plaquetarias humanas: un enfoque glicoproteómico". Molecular & Cellular Proteomics . 5 (2): 226–33. doi : 10.1074/mcp.M500324-MCP200 . PMID  16263699.