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caspasa 3

La caspasa-3 es una proteína caspasa que interactúa con la caspasa-8 y la caspasa-9 . Está codificado por el gen CASP3 . Se han identificado ortólogos de CASP3 [4] en numerosos mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos. Ortólogos únicos también están presentes en aves , lagartos , lisanfibios y teleósteos .

La proteína CASP3 es un miembro de la familia de proteasas de cisteína- ácido aspártico ( caspasa ) . [5] La activación secuencial de caspasas juega un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que se someten a procesamiento proteolítico en residuos aspártico conservados para producir dos subunidades, grandes y pequeñas, que se dimerizan para formar la enzima activa . Esta proteína escinde y activa las caspasas 6 y 7 ; y la proteína misma es procesada y activada por las caspasas 8, 9 y 10 . Es la caspasa predominante implicada en la escisión de la proteína precursora del amiloide beta 4A , que se asocia con la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer . [6] El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [7]

La caspasa-3 comparte muchas de las características típicas comunes a todas las caspasas conocidas actualmente. Por ejemplo, su sitio activo contiene un residuo de cisteína (Cys-163) y un residuo de histidina (His-121) que estabilizan la escisión del enlace peptídico de una secuencia de proteínas en el lado carboxi-terminal de un ácido aspártico cuando forma parte de un ácido aspártico en particular. Secuencia de 4 aminoácidos. [9] [10] Esta especificidad permite que las caspasas sean increíblemente selectivas, con una preferencia 20.000 veces mayor por el ácido aspártico que por el ácido glutámico . [11] Una característica clave de las caspasas en la célula es que están presentes como zimógenos , denominados procaspasas, que están inactivos hasta que un cambio bioquímico provoca su activación. Cada procaspasa tiene una subunidad grande N-terminal de aproximadamente 20 kDa seguida de una subunidad más pequeña de aproximadamente 10 kDa, llamada p20 y p10, respectivamente. [12]

Especificidad del sustrato

En circunstancias normales, las caspasas reconocen secuencias tetrapeptídicas en sus sustratos e hidrolizan los enlaces peptídicos después de los residuos de ácido aspártico . La caspasa 3 y la caspasa 7 comparten una especificidad de sustrato similar al reconocer el motivo tetrapeptídico Asp-xx-Asp. [13] El Asp C-terminal es absolutamente necesario, mientras que se pueden tolerar variaciones en otras tres posiciones. [14] La especificidad del sustrato de caspasa se ha utilizado ampliamente en el diseño de fármacos e inhibidores basados ​​en caspasa . [15]

Estructura

La caspasa-3, en particular (también conocida como CPP32/Yama/apopaína) [16] [17] [18] se forma a partir de un zimógeno de 32 kDa que se escinde en subunidades de 17 kDa y 12 kDa. Cuando la procaspasa se escinde en un residuo particular, el heterotetrámero activo puede formarse mediante interacciones hidrófobas, lo que provoca que cuatro láminas beta antiparalelas de p17 y dos de p12 se unan para formar un heterodímero, que a su vez interactúa con otro heterodímero. para formar la estructura completa de lámina beta de 12 hebras rodeada de hélices alfa que es exclusiva de las caspasas. [12] [19] Cuando los heterodímeros se alinean de cabeza a cola entre sí, se coloca un sitio activo en cada extremo de la molécula formado por residuos de ambas subunidades participantes, aunque los residuos Cys-163 e His-121 necesarios son Se encuentra en la subunidad p17 (más grande). [19]

subunidades de texto alternativo
Las subunidades p12 (rosa) y p17 (azul claro) de caspasa-3 con las estructuras de lámina beta de cada una en rojo y azul, respectivamente; imagen generada en Pymol desde 1rhm.pdb

Mecanismo

El sitio catalítico de caspasa-3 involucra el grupo tiol de Cys-163 y el anillo imidazol de His-121. His-121 estabiliza el grupo carbonilo del residuo clave de aspartato, mientras que Cys-163 ataca para finalmente escindir el enlace peptídico. Cys-163 y Gly-238 también funcionan para estabilizar el estado de transición tetraédrico del complejo sustrato-enzima a través de enlaces de hidrógeno . [19] In vitro , se ha descubierto que la caspasa-3 prefiere la secuencia peptídica DEVDG (Asp-Glu-Val-Asp-Gly) con escisión que se produce en el lado carboxi del segundo residuo de ácido aspártico (entre D y G). [11] [19] [20] La caspasa-3 es activa en un amplio rango de pH que es ligeramente más alto (más básico) que muchas de las otras caspasas ejecutoras. Este amplio rango indica que la caspasa-3 estará completamente activa en condiciones celulares normales y apoptóticas. [21]

texto alternativo del sitio activo
Cys-285 (amarillo) y His-237 (verde y azul oscuro) en el sitio activo de caspasa-3, subunidad p12 en rosa y subunidad p17 en azul claro; imagen generada en Pymol desde 1rhr.pdb

Activación

La caspasa-3 se activa en la célula apoptótica tanto por vía extrínseca (ligando de muerte) como por vía intrínseca (mitocondrial). [12] [22] La característica zimógena de la caspasa-3 es necesaria porque si no se regula, la actividad de la caspasa mataría las células indiscriminadamente. [23] Como caspasa verdugo, el zimógeno caspasa-3 prácticamente no tiene actividad hasta que es escindido por una caspasa iniciadora después de que hayan ocurrido eventos de señalización apoptótica. [24] Uno de esos eventos de señalización es la introducción de granzima B , que puede activar las caspasas iniciadoras, en las células objetivo de la apoptosis por parte de las células T asesinas . [25] [26] Esta activación extrínseca luego desencadena la cascada de caspasas característica de la vía apoptótica, en la que la caspasa-3 juega un papel dominante. [10] En la activación intrínseca, el citocromo c de las mitocondrias funciona en combinación con la caspasa-9 , el factor 1 activador de la apoptosis ( Apaf-1 ) y el ATP para procesar la procaspasa-3. [20] [26] [27] Estas moléculas son suficientes para activar la caspasa-3 in vitro, pero otras proteínas reguladoras son necesarias in vivo . [27] Se ha demostrado que el extracto de mangostán ( Garcinia mangostana ) inhibe la activación de la caspasa 3 en células neuronales humanas tratadas con B-amiloide. [28]

Inhibición

Un medio de inhibición de la caspasa es a través de la familia de proteínas IAP (inhibidora de la apoptosis), que incluye c-IAP1, c-IAP2, XIAP y ML-IAP. [19] XIAP se une e inhibe el iniciador caspasa-9, que está directamente involucrado en la activación de la caspasa-3 verdugo. [27] Sin embargo, durante la cascada de caspasas, la caspasa-3 funciona para inhibir la actividad de XIAP al escindir la caspasa-9 en un sitio específico, evitando que XIAP pueda unirse para inhibir la actividad de caspasa-9. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que caspasa 3 interactúa con:

función biológica

Se ha descubierto que la caspasa-3 es necesaria para el desarrollo normal del cerebro , así como para su papel típico en la apoptosis, donde es responsable de la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN . [20] Los niveles elevados de un fragmento de caspasa-3, p17, en el torrente sanguíneo son un signo de un infarto de miocardio reciente . [51] Ahora se está demostrando que la caspasa-3 puede desempeñar un papel en la diferenciación de células madre embrionarias y hematopoyéticas . [52]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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