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Buformina

La buformina (1-butilbiguanida) es un fármaco antidiabético oral de la clase de las biguanidas , químicamente relacionado con la metformina y la fenformina . La buformina fue comercializada por la empresa farmacéutica alemana Grünenthal como Silubin.

Química y toxicología animal

El clorhidrato de buformina es un polvo fino, blanco a ligeramente amarillo, cristalino, inodoro, con un sabor amargo débilmente ácido. Su punto de fusión es de 174 a 177 °C, es una base fuerte y es libremente soluble en agua, metanol y etanol, pero insoluble en cloroformo y éter. [1] [2] Toxicidad: LD50 subcutánea en cobayas 18 mg/kg; LD50 intraperitoneal en ratones 140 mg/kg y 300 mg/kg oral. [3] El coeficiente de partición octanol-agua logarítmico (log P) es -1,20E+00; su solubilidad en agua es 7,46E+05 mg/L a 25 °C. La presión de vapor es 1,64E-04 mm Hg a 25 °C (EST); la constante de la ley de Henry es 8,14E-16 atm-m3/mol a 25 °C (EST). Su constante de velocidad -OH atmosférica es 1,60E-10 cm3/molécula-seg a 25 °C. [4]

Mecanismo de acción

La buformina retrasa la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, aumenta la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa en las células e inhibe la síntesis de glucosa por el hígado. La buformina y las demás biguanidas no son agentes hipoglucemiantes, sino antihiperglucémicos. No producen hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y posprandial en los diabéticos. [5] Las biguanidas pueden antagonizar la acción del glucagón , reduciendo así los niveles de glucosa en ayunas. [6]

Farmacocinética

Después de la administración oral de 50 mg de buformina a voluntarios, casi el 90% de la cantidad aplicada se recuperó en la orina; la constante de velocidad de eliminación resultó ser de 0,38 por hora. La buformina es una base fuerte (pKa = 11,3) y no se absorbe en el estómago. Después de la inyección intravenosa de aproximadamente 1 mg/kg de buformina-14-C, la concentración sérica inicial es de 0,2-0,4 μg/mL. El nivel sérico y la velocidad de eliminación urinaria están correlacionados linealmente. [7] En el hombre, después de la administración oral de 50 mg de 14-C-buformina, la concentración sérica máxima fue de 0,26-0,41 μg/mL. La buformina se eliminó con una vida media promedio de 2 h. Aproximadamente el 84% de la dosis administrada se excretó sin cambios en la orina. [8] La buformina no se metaboliza en humanos. La biodisponibilidad de la buformina oral y otras biguanidas es del 40% al 60%. La unión a las proteínas plasmáticas es nula o muy baja. [9] [10] [11]

Dosificación

La dosis diaria de buformina es de 150 a 300 mg por vía oral. [12] La buformina también está disponible en una preparación de liberación sostenida, Silubin Retard, que todavía se vende en Rumania.

Efectos secundarios y contraindicaciones

Los efectos secundarios que se han observado son anorexia, náuseas, diarrea, sabor metálico y pérdida de peso. Su uso está contraindicado en coma diabético, cetoacidosis, infecciones graves, traumatismos, otras afecciones en las que es poco probable que la buformina controle la hiperglucemia, insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente, deshidratación, alcoholismo y afecciones que puedan predisponer a la acidosis láctica.

Toxicidad

Dos tabletas de buformina (Dibetos) de 50 mg en blíster de Nichi-Iko Pharmaceutical (Japón).

La buformina se retiró del mercado en muchos países debido al elevado riesgo de causar acidosis láctica (aunque no en los EE. UU., donde nunca se vendió). La buformina todavía está disponible y se prescribe en Rumania ( Zentiva vende Silubin Retard de liberación prolongada ), Hungría, [13] [14] [15] [16] Taiwán [17] y Japón (Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd vende tabletas "DIBETOS", cada una con 50 mg de clorhidrato de buformina). [18] La acidosis láctica se produjo solo en pacientes con un nivel plasmático de buformina superior a 0,60 μg/mL y fue poco frecuente en pacientes con función renal normal. [19] [20] [21]

En un informe, la dosis oral tóxica fue de 329 ± 30 mg/día en 24 pacientes que desarrollaron acidosis láctica con buformina. Otro grupo de 24 pacientes que recibieron 258 ± 25 mg/día no desarrolló acidosis láctica con buformina. [22]

Propiedades anticancerígenas

La buformina, junto con la fenformina y la metformina , inhibe el crecimiento y el desarrollo del cáncer. [23] [24] [25] [26] [27] La ​​propiedad anticancerígena de estos fármacos se debe a su capacidad para interrumpir el efecto Warburg y revertir la glucólisis citosólica característica de las células cancerosas a la oxidación normal del piruvato por las mitocondrias. [28] La metformina reduce la producción de glucosa hepática en diabéticos e interrumpe el efecto Warburg en el cáncer mediante la activación de AMPK y la inhibición de la vía mTor . [29] La buformina disminuyó la incidencia, la multiplicidad y la carga del cáncer en el cáncer mamario de rata inducido químicamente, mientras que la metformina y la fenformina no tuvieron un efecto estadísticamente significativo en el proceso cancerígeno en relación con el grupo de control. [30] La buformina también exhibe efectos antiproliferativos y antiinvasivos en células de cáncer de endometrio, [31] células de cáncer de pulmón [32] y células de cáncer de cuello uterino. [33]

Propiedades antivirales

Las biguanidas se observaron por primera vez como activas contra la gripe en la década de 1940. [34] Estudios posteriores confirmaron su actividad antiviral in vitro. [35] La buformina, en particular, fue potentemente antiviral contra la vaccinia y la gripe . [36] [37] [38] La buformina es un antiviral metabólico que inhibe la vía mTOR utilizada por la gripe [39] y el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio . [40]

Historia

La buformina se sintetizó como antidiabético oral en 1957. [41]

Síntesis

Síntesis de buformina: [42] Shapiro, Freedman, patente de EE. UU. 2.961.377 (1960 a USV).

La buformina se obtiene por reacción de butilamina y 2-cianoguanidina .

Referencias

  1. ^ Jacker HJ (1964). "[Nuevos productos farmacológicos. 2. Buformina para la terapia oral de la diabetes]". Pharmazeutische Praxis . 10 : 247–249. PMID  14328846.
  2. ^ Clarke EG, Berle J (1974). Aislamiento e identificación de fármacos en productos farmacéuticos, fluidos corporales y material post-mortem . Vol. 1. Pharmaceutical Press, Pharmaceutical Society of Great Britain. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. p. 226.
  3. ^ Shroff JR, Bandurco V, Desai R, Kobrin S, Cervoni P (diciembre de 1981). "Química y actividad hipoglucémica de los benzimidoilpirazoles". Journal of Medicinal Chemistry . 24 (12): 1521–1525. doi :10.1021/jm00144a031. PMID  7310831.
  4. ^ Base de datos avanzada ChemLDplus de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos
  5. ^ Ravina E, Kubinyi H (2011). La evolución del descubrimiento de fármacos: de las medicinas tradicionales a los fármacos modernos . Wiley. pág. 215.
  6. ^ Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ (febrero de 2013). "Las biguanidas suprimen la señalización hepática del glucagón al disminuir la producción de AMP cíclico". Nature . 494 (7436): 256–260. Bibcode :2013Natur.494..256M. doi :10.1038/nature11808. PMC 3573218 . PMID  23292513. 
  7. ^ Beckmann R (marzo de 1968). "El destino de las biguanidas en el hombre". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 148 (3): 820–832. Código Bibliográfico :1968NYASA.148..820B. doi :10.1111/j.1749-6632.1968.tb27755.x. PMID  5241479. S2CID  11875897.
  8. ^ Beckmann R, Lintz W, Schmidt-Böthelt E (septiembre de 1971). "Evaluación de una forma de liberación sostenida del antidiabético oral butilbiguanida (Silubin retard)". Revista Europea de Farmacología Clínica . 3 (4): 221–228. doi :10.1007/bf00565010. PMID  5151304. S2CID  39654704.
  9. ^ Marchetti P, Giannarelli R, di Carlo A, Navalesi R (octubre de 1991). "Optimización farmacocinética de la terapia hipoglucémica oral". Farmacocinética clínica . 21 (4): 308–317. doi :10.2165/00003088-199121040-00006. PMID  1760902. S2CID  11701663.
  10. ^ Gutsche H, Blumenbach L, Losert W, Wiemann H (1976). "[Concentración de 14C-1-butilbiguanida en plasma de pacientes diabéticos y su eliminación tras la administración de una nueva formulación galénica (traducción del autor)]". Arzneimittel-Forschung . 26 (6): 1227-1229. PMID  989423.
  11. ^ Ritzl F, Feinendegen LE, Lintz W, Tisljar U (1978). "[Distribución y excreción de 14c-butilbiguanida en el hombre (traducción del autor)]". Arzneimittel-Forschung . 28 (7): 1184-1186. PMID  582707.
  12. ^ Kuschinsky G, Lüllmann H (1973). Libro de texto de farmacología . Academic Press. pág. 225.
  13. ^ Hankó B, Tukarcs E, Kumli P, Vincze Z (junio de 2005). "Utilización de fármacos antidiabéticos en Hungría". Mundo y ciencia de la farmacia . 27 (3): 263–265. doi :10.1007/s11096-004-5804-1. PMID  16096899. S2CID  9083315.
  14. ^ Hankó BZ, Reszegi CA, Kumli P, Vincze Z (2005). "[Práctica de la terapia antidiabética en Hungría]". Acta Pharmaceutica Hungarica (en húngaro). 75 (2): 77–86. PMID  16318232.
  15. ^ Schlesser JL (1990). Medicamentos disponibles en el extranjero . Gale Investigación Inc.; Publicaciones Derwent, Ltd. pág. 28.
  16. ^ Verdonck LF, Sangster B, van Heijst AN, de Groot G, Maes RA (1981). "Concentraciones de buformina en un caso de acidosis láctica mortal". Diabetología . 20 (1): 45–46. doi : 10.1007/BF01789112 . PMID  7202882.
  17. ^ Chou CH, Cheng CL, Huang CC (mayo de 2004). "Un método de HPLC validado con detección ultravioleta para la determinación de buformina en plasma". Cromatografía biomédica . 18 (4): 254–258. doi :10.1002/bmc.312. PMID  15162388.
  18. ^ Wurita A, Hasegawa K, Nozawa H, Yamagishi I, Minakata K, Watanabe K, Suzuki O (septiembre de 2020). "Distribución/redistribución post mortem de buformina en fluidos corporales y tejidos sólidos en un caso de autopsia utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem con el método de extracción QuEChERS". Forensic Science International . 314 : 110376. doi :10.1016/j.forsciint.2020.110376. PMID  32615395. S2CID  220328342.
  19. ^ Wittmann P, Haslbeck M, Bachmann W, Mehnert H (enero de 1977). "[Acidosis láctica en diabéticos con biguanidas (traducción del autor)]". Deutsche Medizinische Wochenschrift (en alemán). 102 (1): 5–10. doi :10.1055/s-0028-1104832. PMID  11984. S2CID  260117450.
  20. ^ Berger W, Mehnert-Aner S, Mülly K, Heierli C, Ritz R (diciembre de 1976). "[10 casos de acidosis láctica durante el tratamiento con biguanida (buformina y fenformina)]". Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 106 (50): 1830–1834. PMID  1013709.
  21. ^ Deppermann D, Heidland A, Ritz E, Hörl W (septiembre de 1978). "[Acidosis láctica: una posible complicación en diabéticos tratados con buformina (traducción del autor)]". Klinische Wochenschrift . 56 (17): 843–853. doi :10.1007/BF01479834. PMID  713413. S2CID  39728557.
  22. ^ Luft D, Schmülling RM, Eggstein M (febrero de 1978). "Acidosis láctica en diabéticos tratados con biguanida: una revisión de 330 casos". Diabetologia . 14 (2): 75–87. doi : 10.1007/bf01263444 . PMID  344119.
  23. ^ Saito S, Furuno A, Sakurai J, Sakamoto A, Park HR, Shin-Ya K, et al. (mayo de 2009). "La genómica química identifica la respuesta de la proteína desplegada como un objetivo para la eliminación selectiva de células cancerosas durante la privación de glucosa". Cancer Research . 69 (10): 4225–4234. doi : 10.1158/0008-5472.can-08-2689 . PMID  19435925.
  24. ^ Anisimov VN (octubre de 2003). "La vía de señalización de insulina/IGF-1 que impulsa el envejecimiento y el cáncer como objetivo de la intervención farmacológica". Gerontología experimental . 38 (10): 1041–1049. doi :10.1016/s0531-5565(03)00169-4. PMID  14580857. S2CID  27811309.
  25. ^ Alexandrov VA, Anisimov VN, Belous NM, Vasilyeva IA, Mazon VB (1980). "La inhibición del efecto blastomogénico transplacentario de la nitrosometilurea mediante la administración postnatal de buformina a ratas". Carcinogénesis . 1 (12): 975–978. doi :10.1093/carcin/1.12.975. PMID  11272113.
  26. ^ Anisimov VN, Ostroumova MN, Dil'man VM (junio de 1980). "[Inhibición del efecto blastomogénico del 7,12-dimetilbenz(a)antraceno en ratas hembras por buformina, difenina, un extracto polipeptídico de la pineal y L-DOPA]". Biulleten' Eksperimental'noi Biologii I Meditsiny . 89 (6): 723–725. doi :10.1007/bf00836263. PMID  6772259. S2CID  46058518.
  27. ^ Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG, Zabezhinski MA, Egormin PA, Tyndyk ML, et al. (diciembre de 2005). "Efectos centrales y periféricos de la señalización de insulina/IGF-1 en el envejecimiento y el cáncer: fármacos antidiabéticos como geroprotectores y anticancerígenos". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1057 (1): 220–234. Bibcode :2005NYASA1057..220A. doi :10.1196/annals.1356.017. PMID  16399897. S2CID  5744858.
  28. ^ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (mayo de 2009). "Entender el efecto Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación celular". Science . 324 (5930): 1029–1033. Bibcode :2009Sci...324.1029V. doi :10.1126/science.1160809. PMC 2849637 . PMID  19460998. 
  29. ^ Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, et al. (diciembre de 2005). "La quinasa LKB1 media la homeostasis de la glucosa en el hígado y los efectos terapéuticos de la metformina". Science . 310 (5754): 1642–1646. Bibcode :2005Sci...310.1642S. doi :10.1126/science.1120781. PMC 3074427 . PMID  16308421. 
  30. ^ Zhu Z, Jiang W, Thompson MD, Echeverria D, McGinley JN, Thompson HJ (junio de 2015). "Efectos de la metformina, la buformina y la fenformina en la etapa posterior a la iniciación de la carcinogénesis mamaria inducida químicamente en la rata". Cancer Prevention Research . 8 (6): 518–527. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-14-0121. PMC 4452421 . PMID  25804611. 
  31. ^ Kilgore J, Jackson AL, Clark LH, Guo H, Zhang L, Jones HM, et al. (2016). "La buformina exhibe efectos antiproliferativos y antiinvasivos en células de cáncer de endometrio". Revista estadounidense de investigación traslacional . 8 (6): 2705–2715. PMC 4931164 . PMID  27398153. 
  32. ^ Yakisich JS, Azad N, Kaushik V, Iyer AK (2019). "Las biguanidas metformina y buformina en combinación con 2-desoxiglucosa o WZB-117 inhiben la viabilidad de células de cáncer de pulmón humano altamente resistentes". Stem Cells International . 2019 : 6254269. doi : 10.1155/2019/6254269 . PMC 6409035 . PMID  30918522. 
  33. ^ Li J, Chen L, Liu Q, Tang M, Wang Y, Yu J (junio de 2018). "La buformina suprime la proliferación y la invasión a través de la vía AMPK/S6 en el cáncer de cuello uterino y actúa en sinergia con el paclitaxel". Cancer Biology & Therapy . 19 (6): 507–517. doi :10.1080/15384047.2018.1433504. PMC 5927663 . PMID  29400636. 
  34. ^ Bailey CJ (septiembre de 2017). "Metformina: descripción histórica". Diabetologia . 60 (9): 1566–1576. doi : 10.1007/s00125-017-4318-z . PMID  28776081. S2CID  2088719.
  35. ^ Weinberg ED (marzo de 1968). "Actividades antimicrobianas de las biguanidas". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 148 (3): 587–600. Bibcode :1968NYASA.148..587W. doi :10.1111/j.1749-6632.1968.tb27733.x. PMID  4872309. S2CID  19580586.
  36. ^ Fara GM, Lugaro G, Galli MG, Giannattasio G (abril de 1974). "Actividad antiviral de derivados de biguanida seleccionados". Pharmacological Research Communications . 6 (2): 117–126. doi :10.1016/s0031-6989(74)80019-6. PMID  4373765.
  37. ^ Denys A, Bocian J (marzo de 1970). "[Efecto de Silubin-retard (clorhidrato de 1-butil-biguanida) en el curso de la infección por el virus de la influenza en ratones]". Polski Tygodnik Lekarski (en polaco). 25 (9): 332–334. PMID  5447272.
  38. ^ Babiński S, Giermaziak H (noviembre de 1973). "Epidemia de gripe en 1971 en diabéticos tratados con clorhidrato de 1-butil-biguanidina (Silubin retard) y clorhidrato de 1-feniletil-biguanidina (Phenformin)". Polski Tygodnik Lekarski (en polaco). 28 (46): 1815–1817. PMID  4771858.
  39. ^ Lehrer S (mayo de 2020). "Biguanidas inhaladas e inhibición de mTOR para la influenza y el coronavirus (revisión)". Revista de la Academia Mundial de Ciencias . 2 (3). doi :10.3892/wasj.2020.42. PMC 7170270 . PMID  32313883. 
  40. ^ Kindrachuk J, Ork B, Hart BJ, Mazur S, Holbrook MR, Frieman MB, et al. (febrero de 2015). "Potencial antiviral de la modulación de la señalización de ERK/MAPK y PI3K/AKT/mTOR para la infección por coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio identificada mediante análisis del cinoma temporal". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (2): 1088–1099. doi :10.1128/AAC.03659-14. PMC 4335870. PMID  25487801 . 
  41. ^ US 2961377, Shapiro SL, Freedman L, "Sales de N-amilobiguanida", expedida en 1960, asignada a US Vitamin and Pharmaceutical Corp. 
  42. ^ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959). "Agentes hipoglucémicos. III.1—3N1-Alquil- y aralquilbiguanidas". Revista de la Sociedad Química Americana . 81 (14): 3728–3736. doi :10.1021/ja01523a060.