El clorhidrato de buformina es un polvo fino, blanco a ligeramente amarillo, cristalino, inodoro, con un sabor amargo débilmente ácido. Su punto de fusión es de 174 a 177 °C, es una base fuerte y es libremente soluble en agua, metanol y etanol, pero insoluble en cloroformo y éter. [1] [2] Toxicidad: LD50 subcutánea en cobayas 18 mg/kg; LD50 intraperitoneal en ratones 140 mg/kg y 300 mg/kg oral. [3] El coeficiente de partición octanol-agua logarítmico (log P) es -1,20E+00; su solubilidad en agua es 7,46E+05 mg/L a 25 °C. La presión de vapor es 1,64E-04 mm Hg a 25 °C (EST); la constante de la ley de Henry es 8,14E-16 atm-m3/mol a 25 °C (EST). Su constante de velocidad -OH atmosférica es 1,60E-10 cm3/molécula-seg a 25 °C. [4]
Mecanismo de acción
La buformina retrasa la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, aumenta la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa en las células e inhibe la síntesis de glucosa por el hígado. La buformina y las demás biguanidas no son agentes hipoglucemiantes, sino antihiperglucémicos. No producen hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y posprandial en los diabéticos. [5] Las biguanidas pueden antagonizar la acción del glucagón , reduciendo así los niveles de glucosa en ayunas. [6]
Farmacocinética
Después de la administración oral de 50 mg de buformina a voluntarios, casi el 90% de la cantidad aplicada se recuperó en la orina; la constante de velocidad de eliminación resultó ser de 0,38 por hora. La buformina es una base fuerte (pKa = 11,3) y no se absorbe en el estómago. Después de la inyección intravenosa de aproximadamente 1 mg/kg de buformina-14-C, la concentración sérica inicial es de 0,2-0,4 μg/mL. El nivel sérico y la velocidad de eliminación urinaria están correlacionados linealmente. [7] En el hombre, después de la administración oral de 50 mg de 14-C-buformina, la concentración sérica máxima fue de 0,26-0,41 μg/mL. La buformina se eliminó con una vida media promedio de 2 h. Aproximadamente el 84% de la dosis administrada se excretó sin cambios en la orina. [8] La buformina no se metaboliza en humanos. La biodisponibilidad de la buformina oral y otras biguanidas es del 40% al 60%. La unión a las proteínas plasmáticas es nula o muy baja. [9] [10] [11]
Dosificación
La dosis diaria de buformina es de 150 a 300 mg por vía oral. [12] La buformina también está disponible en una preparación de liberación sostenida, Silubin Retard, que todavía se vende en Rumania.
Efectos secundarios y contraindicaciones
Los efectos secundarios que se han observado son anorexia, náuseas, diarrea, sabor metálico y pérdida de peso. Su uso está contraindicado en coma diabético, cetoacidosis, infecciones graves, traumatismos, otras afecciones en las que es poco probable que la buformina controle la hiperglucemia, insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente, deshidratación, alcoholismo y afecciones que puedan predisponer a la acidosis láctica.
Toxicidad
La buformina se retiró del mercado en muchos países debido al elevado riesgo de causar acidosis láctica (aunque no en los EE. UU., donde nunca se vendió). La buformina todavía está disponible y se prescribe en Rumania ( Zentiva vende Silubin Retard de liberación prolongada ), Hungría, [13] [14] [15] [16] Taiwán [17] y Japón (Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd vende tabletas "DIBETOS", cada una con 50 mg de clorhidrato de buformina). [18] La acidosis láctica se produjo solo en pacientes con un nivel plasmático de buformina superior a 0,60 μg/mL y fue poco frecuente en pacientes con función renal normal. [19] [20] [21]
En un informe, la dosis oral tóxica fue de 329 ± 30 mg/día en 24 pacientes que desarrollaron acidosis láctica con buformina. Otro grupo de 24 pacientes que recibieron 258 ± 25 mg/día no desarrolló acidosis láctica con buformina. [22]
Propiedades anticancerígenas
La buformina, junto con la fenformina y la metformina , inhibe el crecimiento y el desarrollo del cáncer. [23] [24] [25] [26] [27] La propiedad anticancerígena de estos fármacos se debe a su capacidad para interrumpir el efecto Warburg y revertir la glucólisis citosólica característica de las células cancerosas a la oxidación normal del piruvato por las mitocondrias. [28] La metformina reduce la producción de glucosa hepática en diabéticos e interrumpe el efecto Warburg en el cáncer mediante la activación de AMPK y la inhibición de la vía mTor . [29] La buformina disminuyó la incidencia, la multiplicidad y la carga del cáncer en el cáncer mamario de rata inducido químicamente, mientras que la metformina y la fenformina no tuvieron un efecto estadísticamente significativo en el proceso cancerígeno en relación con el grupo de control. [30] La buformina también exhibe efectos antiproliferativos y antiinvasivos en células de cáncer de endometrio, [31] células de cáncer de pulmón [32] y células de cáncer de cuello uterino. [33]
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