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Metilcrotonil-CoA carboxilasa

La metilcrotonil CoA carboxilasa ( EC 6.4.1.4, MCC) ( 3-metilcrotonil CoA carboxilasa , metilcrotonoil-CoA carboxilasa ) es una enzima que requiere biotina y se encuentra en las mitocondrias . La MCC utiliza bicarbonato como fuente de grupos carboxilo para catalizar la carboxilación de un carbono adyacente a un grupo carbonilo, realizando así el cuarto paso en el procesamiento de la leucina , un aminoácido esencial. [1]

Estructura

Gene

El MCC humano es una enzima mitocondrial dependiente de biotina formada por las dos subunidades MCCCα y MCCCβ, codificadas por MCCC1 y MCCC2 respectivamente. [2] El gen MCCC1 tiene 21 exones y reside en el cromosoma 3 en q27. [3] El gen MCCC2 tiene 19 exones y reside en el cromosoma 5 en q12-q13. [4]

Proteína

La enzima contiene subunidades α y β. La MCCCα humana está compuesta por 725 aminoácidos que albergan una biotina unida covalentemente esencial para la carboxilación dependiente de ATP ; la MCCCβ tiene 563 aminoácidos que poseen actividad carboxiltransferasa que presumiblemente es esencial para la unión a 3-metilcrotonil CoA . [5] Se cree que la holoenzima MCC es un heterododecámero (6α6β) con una estrecha analogía estructural con la propionil-CoA carboxilasa (PCC), otra carboxilasa mitocondrial dependiente de biotina . [6]

Función

Durante la degradación de aminoácidos de cadena ramificada, la MCC realiza un solo paso en la descomposición de la leucina para finalmente producir acetil CoA y acetoacetato. [7] La ​​MCC cataliza la carboxilación de 3-metilcrotonil CoA a 3-metilglutaconil CoA , un paso crítico para el catabolismo de la leucina y el ácido isovalérico en especies que incluyen mamíferos, plantas y bacterias. [8] Luego, la 3-metilglutaconil CoA se hidrata para producir 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA . La 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA se escinde en dos moléculas, acetoacetato y acetil CoA .

Las mutaciones puntuales y los eventos de eliminación en los genes que codifican el MCC pueden provocar una deficiencia de MCC , un error congénito del metabolismo que generalmente se presenta con vómitos, acidosis metabólica , concentración muy baja de glucosa plasmática y niveles muy bajos de carnitina en plasma. [9]


Mecanismo

El bicarbonato se activa mediante la adición de ATP , lo que aumenta su reactividad. Una vez activado el bicarbonato, la porción de biotina de la MCC realiza un ataque nucleofílico sobre el bicarbonato activado para formar carboxibiotina unida a la enzima. La porción de carboxibiotina de la MCC puede entonces sufrir un ataque nucleofílico transfiriendo el grupo carboxilo al sustrato, 3-metilcrotonil CoA, para formar 3-metilglutaconil CoA. [7]

Regulación

La MCC se modifica e inhibe de forma covalente mediante intermediarios del catabolismo de la leucina, entre ellos 3-metilglutaconil-CoA, 3-metilglutaril-CoA y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que actúan como especies reactivas de acilo en la MCC en un ciclo de retroalimentación negativa . SIRT4 activa la MCC y regula positivamente el catabolismo de la leucina eliminando los residuos de acilo que modificaron la MCC. [13]

Importancia clínica

En los seres humanos, la deficiencia de MCC es un trastorno genético autosómico recesivo poco frecuente cuyas presentaciones clínicas varían desde benignas hasta acidosis metabólica profunda y muerte en la infancia . Se ha demostrado que las mutaciones defectuosas en la subunidad α o β causan el síndrome de deficiencia de MCC . [5] La prueba diagnóstica típica es la excreción urinaria elevada de ácido 3-hidroxiisovalérico y 3-metilcrotonilglicina. Los pacientes con deficiencia de MCC suelen tener un crecimiento y desarrollo normales antes del primer episodio agudo, como convulsiones o coma , que suele ocurrir entre los 6 meses y los 3 años de edad. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que MCC interactúa con TRI6 en Fusarium graminearum . [15]

Referencias

  1. ^ Bruice PY (2001). Química orgánica: guía de estudio y manual de soluciones (2.ª ed.). Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall. págs. 1010–11. ISBN 978-0-13-017859-6.
  2. ^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (abril de 2012). "Una única mutación en MCCC1 o MCCC2 como posible causa de detección positiva de la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa". Genética molecular y metabolismo . 105 (4): 602–6. doi :10.1016/j.ymgme.2011.12.018. PMID  22264772.
  3. ^ "Entrez Gene:MCCC1 metilcrotonoil-CoA carboxilasa 1".
  4. ^ "Entrez Gene:MCCC2 metilcrotonoil-CoA carboxilasa 2".
  5. ^ ab Holzinger A, Röschinger W, Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T, Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (junio de 2001). "La clonación de los genes MCCA y MCCB humanos y las mutaciones en ellos revelan la causa molecular de la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA: carboxilasa". Genética molecular humana . 10 (12): 1299–306. doi :10.1093/hmg/10.12.1299. PMID  11406611.
  6. ^ Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (agosto de 2010). "Estructura cristalina de la holoenzima alfa(6)beta(6) de la propionil-coenzima A carboxilasa". Nature . 466 (7309): 1001–5. doi :10.1038/nature09302. PMC 2925307 . PMID  20725044. 
  7. ^ ab Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Capítulo 16.3.2: La conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato comienza con la formación de oxaloacetato". Bioquímica (5.ª ed.). Nueva York, NY: WH Freeman. págs. 652-63. ISBN 0-7167-3051-0.
  8. ^ Chu CH, Cheng D (junio de 2007). "Expresión, purificación y caracterización de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa humana (MCCC)". Expresión y purificación de proteínas . 53 (2): 421–7. doi :10.1016/j.pep.2007.01.012. PMID  17360195.
  9. ^ Stipanuk MH (2000). Aspectos bioquímicos y fisiológicos de la nutrición humana . Filadelfia, Pensilvania: Saunders. pp. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3.
  10. ^ ab Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (febrero de 2013). "Posición de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva: beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB)". Revista de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID  23374455. 
  11. ^ ab Kohlmeier M (mayo de 2015). "Leucina". Metabolismo de nutrientes: estructuras, funciones y genes (2.ª ed.). Academic Press. págs. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Recuperado el 6 de junio de 2016 . Combustible energético: Finalmente, la mayor parte del leucetonuria se descompone, lo que proporciona aproximadamente 6,0 kcal/g. Aproximadamente el 60 % del leucetonuria ingerida se oxida en unas pocas horas... Cetogénesis: una proporción significativa (el 40 % de la dosis ingerida) se convierte en acetil-CoA y, por lo tanto, contribuye a la síntesis de cetonas, esteroides, ácidos grasos y otros compuestos.
    Figura 8.57: Metabolismo de la L-leucina
  12. ^ Zaganjor E, Vyas S, Haigis MC (junio de 2017). "SIRT4 es un regulador de la secreción de insulina". Cell Chemical Biology . 24 (6): 656–658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . PMID  28644956.
  13. ^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). "Deficiencia consanguínea de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa: encefalopatía necrotizante de aparición temprana con desenlace letal". Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (2): 229–33. doi :10.1007/s10545-005-4559-8. PMID  15877210. S2CID  23446678.
  14. ^ Subramaniam R, Narayanan S, Walkowiak S, Wang L, Joshi M, Rocheleau H, Ouellet T, Harris LJ (noviembre de 2015). "El metabolismo de la leucina regula la expresión de TRI6 y afecta la producción de deoxinivalenol y la virulencia en Fusarium graminearum". Microbiología molecular . 98 (4): 760–9. doi : 10.1111/mmi.13155 . PMID  26248604. S2CID  29839939.

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