Estructura proteica de la bradicinina. La bradicinina es un polipéptido de nueve aminoácidos que se obtiene por escisión del cininógeno de alto peso molecular en D4. Actúa como mediador inflamatorio.
Cininógeno de bajo peso molecular
El quininógeno de bajo peso molecular (LK) es principalmente una proteína precursora de la calidina . Sin embargo, el LK no participa activamente en la coagulación sanguínea, pero sus subproductos pueden convertirse posteriormente e introducirse en la vía de la coagulación.
T-cininógeno
El T-quininógeno (TK) se encuentra únicamente en ratas y es una proteína cuya función aún se está investigando. Se cree que el TK es un indicador biológico de la senescencia en ratas, [1] que se puede medir por el nivel de producción de células endoteliales durante el proceso de envejecimiento. [2]
Estructura
La HK consta de 644 residuos de aminoácidos, que se separan en seis dominios diferentes. [3] Los dominios 1, 2 y 3 se denominan "cadena pesada" y los dominios 2 y 3 tienen actividad de cisteína proteasa . [4] Los dominios 5 y 6 se denominan "cadena ligera", y ambos se unen a moléculas específicas: el dominio 5 se une a la heparina y al zinc y se une selectivamente a las superficies aniónicas, mientras que el dominio 6 se une a la precalicreína , la proteasa precursora de la calicreína plasmática. [5] El dominio 4 conecta la cadena pesada y la cadena ligera, y su escisión en este sitio libera bradicinina. [6]
La LK consta de 427 residuos de aminoácidos, que también pueden separarse en una “cadena pesada” y una “cadena ligera”. [7]
El T-quininógeno consta de 430 residuos de aminoácidos. [8]
HK y LK se crean mediante el empalme alternativo del mismo gen quininógeno (KNG), que en los humanos se encuentra en el cromosoma 3q27. [9] Los quininógenos están relacionados con las cistatinas a través de sus regiones glicosiladas similares. [10]
Función
Cininógeno de alto peso molecular
Durante el sistema de activación por contacto (CAS), también conocido como vía intrínseca, la unión de HK, factor XII (FXII) y precalicreína (PK) a una superficie aniónica inicia la coagulación sanguínea y el sistema cinina-calicreína a través de la activación de una cascada de enzimas. [11] El factor XII es un zimógeno y, al unirse con el tejido a la superficie aniónica, exhibe cierta actividad de proteasa , iniciando la cascada enzimática. [12] Tanto la vía intrínseca como su vía extrínseca correspondiente, que se activa cuando un traumatismo externo activa el factor tisular (TF) , una glicoproteína importante, culminan en la activación de una serina proteasa llamada Factor X. El factor X es responsable de la conversión de la protrombina en una proteasa importante en la coagulación llamada trombina, que a su vez participa en la cascada de coagulación activando más enzimas y proteínas corriente abajo para crear aún más trombina.
En el sistema cinina-calicreína, la escisión proteolítica de la HK por la enzima calicreína plasmática produce bradicinina , un mediador inflamatorio que puede reducir la presión arterial por vasodilatación. El sistema cinina-calicreína desempeña un papel menor en la coagulación.
Cascada de coagulación sanguínea. La cascada de coagulación sanguínea consta de la vía intrínseca y la extrínseca, que crean trombina, una proteasa que participa en la coagulación sanguínea. La vía intrínseca requiere cininógeno, específicamente cininógeno de alto peso molecular, como cofactor.
La escisión proteolítica de LK por calicreínas tisulares crea calidina , que es un posible sustrato para la carboxipeptidasa M. [14] La calidina puede ser convertida en bradicinina por la aminopeptidasa B, [15] creando una conexión entre LK y el sistema cinina-calicreína.
T-cininógeno
Las investigaciones han demostrado que el T-quininógeno es un posible biomarcador de la senescencia en ratas. [1]
Enfermedad y relevancia médica
Los niveles elevados de quininógeno en el plasma y los tejidos se asocian con lesiones, inflamación, infarto de miocardio y diabetes . [3] Además, el papel del quininógeno en el sistema de activación por contacto significa que los niveles elevados de quininógeno también pueden contribuir al desarrollo de angioedema hereditario , [16] un trastorno caracterizado por episodios periódicos de hinchazón.
Se cree que el KNG desempeña un papel en la formación de trombos , o coágulos sanguíneos que obstruyen un vaso sanguíneo, y en la inflamación. La inhibición del KNG es potencialmente una estrategia selectiva para combatir el accidente cerebrovascular , la trombosis venosa profunda (TVP), [17] y otras enfermedades tromboembólicas venosas. También se ha descubierto que el quininógeno-1 es un biomarcador eficaz para detectar ciertos tipos de cáncer, en concreto el cáncer colorrectal . [18]
La bradicinina, el producto de escisión del cininógeno de alto peso molecular, está implicada en una clase de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) que tienen como objetivo aumentar los niveles de bradicinina al impedir su degradación. [19]
Referencias
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