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Kalirín

La kalirina , también conocida como proteína interactuante con la proteína asociada a huntingtina (HAPIP), proteína dúo (DUO) o proteína quinasa serina/treonina con dominio de homología Dbl y pleckstrina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KALRN . [5] [6] La kalirina se identificó por primera vez en 1997 como una proteína que interactúa con la proteína 1 asociada a huntingtina . [5] También se sabe que desempeña un papel importante en el crecimiento nervioso y el desarrollo axonal. [7]

La kalirina es un miembro de la familia de proteínas Dbl y es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho .

Su nombre se debe a la diosa hindú Kali, que tenía múltiples manos, por su capacidad de interactuar con numerosas proteínas. El otro nombre de la kalirina, DUO, proviene del hecho de que es 98 % idéntica a la proteína DUO de rata y 80,6 % idéntica a una proteína humana llamada TRIO . A diferencia de TRIO, que se expresa en numerosos tejidos, las isoformas de la kalirina se encuentran principalmente en el cerebro.

Importancia clínica

Varias isoformas de Kalirin se producen a través de empalme alternativo . [8] Se descubrió que una de las isoformas, Kalirin-7, era necesaria para la remodelación de las sinapsis en neuronas corticales maduras y se cree que es importante en el desarrollo de la esquizofrenia , [9] [10] [11] [12] como lo demuestra el desarrollo adolescente de síntomas similares a la esquizofrenia en ratones knock out de Kalirin. [13] La enfermedad de Alzheimer también puede estar relacionada con Kalirin-7. [12] [14] [15]

El gen KALRN se ha vinculado a múltiples trastornos neurológicos tanto a través de grandes esfuerzos de secuenciación del exoma y del genoma como de estudios post mortem y clínicos.

Varias mutaciones dentro de KALRN se han vinculado a enfermedades neurológicas. En el trastorno del espectro autista, se encontró una mutación de cambio de marco [16] [17] que probablemente conduzca a la degradación de la transcripción y a la heterocigosidad. Se predice que otra, encontrada dentro del segundo dominio GEF, es altamente perjudicial para la actividad RhoA-GEF y probablemente afecta la función de las isoformas kalirin9 y 12 en las primeras etapas del desarrollo neuronal. [18] Se descubrió que un paciente que albergaba una mutación homocigótica en el dominio de repetición de espectrina de kalirin tenía una discapacidad intelectual grave, [19] y se han identificado mutaciones truncadas y sin sentido en pacientes con retraso del desarrollo. [20] Varias variantes intrónicas se han asociado con la adicción y se descubrió que alteran la función de las regiones cerebrales responsables de la anticipación de la recompensa. [21] Este vínculo con la adicción está respaldado por modelos animales, donde la pérdida de kalirin da como resultado una autoadministración alterada de cocaína y cambios sinápticos y de expresión en respuesta a la cocaína. [22] [23] [24] Tal vez los vínculos genéticos más convincentes sean los que existen entre la kalirina y la esquizofrenia. Se han identificado numerosas mutaciones sin sentido en KALRN en estudios de secuenciación del exoma de cohortes de esquizofrenia [25] que se prevé que sean perjudiciales para la función de la proteína.

Los estudios neuronales han proporcionado información sobre los mecanismos de algunas mutaciones sin sentido, en particular dentro de los dominios GEF de KALRN. Se descubrió que una mutación encontrada dentro del dominio Rac-GEF inducía fuertes reducciones en la activación de Rac, la ramificación neuronal y la densidad de espinas. [26] Estos efectos se reflejaron en las mutaciones en el dominio RhoA-GEF, que produjeron déficits neuronales similares, pero promoviendo la actividad de RhoA-GEF. [27] Además de la secuenciación del exoma, los estudios post mortem han encontrado sistemáticamente alteraciones en los niveles de transcripción de kalirina dentro del cerebro [28] [29], lo que respalda aún más el papel de la kalirina en la etiología de la esquizofrenia.

Además de los trastornos del desarrollo neurológico, se ha descubierto que la kalirina está subexpresada en el cerebro de pacientes con Alzheimer post mortem. [15] [14] Esta pérdida de expresión de kalirina se recapituló en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer. [30] [31] Además, la introducción de kalirina7 en cultivos [32] o modelos animales [31] de la enfermedad de Alzheimer fue capaz de rescatar los déficits sinápticos y conductuales, lo que sugiere un papel importante de la kalirina en la regulación de la pérdida de sinapsis y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

Función

La mayoría de los efectos de la kalirina se inducen a través de la señalización de su dominio catalítico GEF. Al promover la liberación de GDP de Rac y RhoA, actúa como un activador de la señalización de GTPasa dentro de la célula. [33] Aunque es capaz de activar Rac y RhoA, gran parte de su actividad en la regulación de la morfología neuronal se ha atribuido a la activación de la vía Rac-PAK. [34] Se ha descubierto que la kalirina ejerce control sobre la arborización dendrítica, [35] el crecimiento axonal, [33] [36] la formación de espinas dendríticas [37] y la actividad sináptica [38] [13] y la plasticidad. [38] [39] [40] [41] Estos efectos están regulados por interacciones proteína-proteína y modificaciones postraduccionales dentro de los dominios no catalíticos, y se ha demostrado que ejercen control sobre la focalización y activación subcelular de la kalirina. [38] [37] [42]

Se ha descubierto que la kalirina desempeña un papel fundamental en la actividad y la plasticidad sinápticas. La pérdida de KALRN da como resultado una disminución de las mEPSC mediadas por nMDAr y AMPAr, [13] y los animales knock out de kalirin7 muestran fuertes déficits en la potenciación a largo plazo mediada por NMDAr [13] [40] y depresión a largo plazo. [39] Esto puede estar relacionado con la capacidad de regular la señalización de RAC-PAK y la dinámica de la actina, que a su vez puede regular el tamaño y la densidad de las espinas dendríticas. [13] Dentro de las espinas dendríticas, la kalirina interactúa con múltiples proteínas relacionadas con enfermedades para regular la fuerza de la sinapsis. Interactúa directamente con el factor de riesgo de esquizofrenia DISC1 que puede actuar para suprimir la función de la kalirina dentro de la espina. [43] Además, la kalirina7 interactúa directamente con la subunidad GluN2B del receptor NMDA [40] y PSD95 [44] dentro de la densidad postsináptica.

La importancia de KALRN en el desarrollo neurológico está respaldada por modelos animales knockout que muestran deficiencias profundas en múltiples tareas conductuales. Los animales knockout de kalirin muestran una actividad GEF reducida, [13] arborización dendrítica y densidad de espinas. [45] Estos déficits pueden estar relacionados con las reducciones observadas en la inhibición prepulso, la sociabilidad y el aumento de la actividad locomotora. En particular, la pérdida de kalirin da como resultado déficits en la memoria de trabajo, pero no en la memoria de referencia. [13] [46] La generación de un modelo animal knockout específico de kalirin7 reveló déficits similares en la densidad de espinas, [46] [47] lo que sugiere un papel central de kalirin7 en la regulación de la conectividad neuronal. Tanto los animales knockout completos como los específicos de kalirin7 muestran una disminución del comportamiento similar a la ansiedad y un aprendizaje del miedo contextual deteriorado. [47] [48] [10]

Expresión

Las isoformas múltiples, que surgen del empalme alternativo y del uso de promotores, muestran una expresión tisular y de desarrollo variable. [49] [50] El control sobre la expresión de kalirin se ejerce mediante el uso de promotores alternativos que producen sitios de inicio alternativos y restringen la expresión a subpoblaciones neuronales específicas, y alteran la actividad de kalirin dentro de las neuronas. [51] [52] Durante el desarrollo temprano, las isoformas largas kalirin9 y 12 son predominantes en el cerebro. Estas isoformas contienen un dominio GEF selectivo tanto para Rac como para RhoA, y controlan el crecimiento axonal y la ramificación dendrítica. Kalirin9 y 12 también se expresan de forma ubicua en todo el cuerpo [53] y tienen funciones fuera del cerebro. Sin embargo, durante el neurodesarrollo, la isoforma kalirin7 se expresa preferentemente durante los períodos de sinaptogénesis, y esta isoforma muestra una expresión cortical altamente restringida. [53] [54] Kalirin7 expresa solo los dominios N-terminales, incluido el dominio Rac-GEF junto con un dominio de unión a PDZ c-terminal que dirige fuertemente a kalirin7 a la densidad postsináptica. [44] Es probable que esta distribución subcelular sea vital para la función de kalirin7, ya que esta isoforma ejerce control sobre la densidad de espinas dendríticas y la plasticidad sináptica. Es probable que las mutaciones que resultan en la desregulación de la función de kalirin dentro del cerebro sean responsables del papel de kalirin dentro de múltiples trastornos neurológicos.

Notas

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