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Janus quinasa 3

La proteína tirosina quinasa JAK3 es una enzima tirosina quinasa que en los humanos está codificada por el gen JAK3 . [5] [6]

Quinasas Janus

La Janus quinasa 3 es una tirosina quinasa que pertenece a la familia de quinasas Janus. Otros miembros de la familia Janus incluyen JAK1 , JAK2 y TYK2 . Las quinasas Janus (JAK) son quinasas relativamente grandes de aproximadamente 1150 aminoácidos con pesos moleculares aparentes de 120-130 kDa. [7] Son tirosina quinasas citosólicas que están específicamente asociadas con los receptores de citocinas. Dado que las proteínas receptoras de citocinas carecen de actividad enzimática, dependen de las JAK para iniciar la señalización tras la unión de sus ligandos (p. ej., citocinas ). Los receptores de citocinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales según sus diferentes dominios y motivos de activación. JAK3 es necesaria para la señalización de los receptores de tipo I que utilizan la cadena gamma común (γc). Los estudios sugieren que Jak3 desempeña funciones esenciales en la fisiología de las células inmunes y no inmunes. La Jak3 epitelial es importante para la regulación de la transición epitelial-mesenquimal, la supervivencia celular, el crecimiento celular, el desarrollo y la diferenciación. Los factores de crecimiento y las citocinas producidas por las células de origen hematopoyético utilizan las quinasas Jak para la transducción de señales tanto en células inmunes como no inmunes. Entre las Jak, la Jak3 se expresa ampliamente tanto en células inmunes como en células epiteliales intestinales (IEC) tanto de humanos como de ratones. Las mutaciones que anulan las funciones de la Jak3 causan una enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave autosómica (SCID), mientras que las mutaciones activadoras de la Jak3 conducen al desarrollo de cánceres hematológicos y epiteliales. Un inhibidor selectivo de la Jak3, tofacitinib (Xeljanz), aprobado por la FDA para ciertas afecciones inflamatorias crónicas, demuestra actividad inmunosupresora en la artritis reumatoide, la psoriasis y el rechazo de trasplantes de órganos. Sin embargo, los medicamentos dirigidos a la Jak3 también infligen efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones epiteliales de la mucosa. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunitarias. Como la información sobre las funciones de Jak3 en las funciones gastrointestinales y las enfermedades asociadas recién está surgiendo, sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura. [8]

Función

Como JAK3 se expresa en células hematopoyéticas y epiteliales, se cree que su papel en la señalización de citocinas es más restringido que el de otras JAK. Se expresa con mayor frecuencia en células T y células NK , [7] pero también se ha encontrado en células epiteliales intestinales. [10] [11] [12] JAK3 está involucrado en la transducción de señales por receptores que emplean la cadena gamma común (γc) de la familia de receptores de citocinas tipo I (p. ej. IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R e IL-21R). [13] Las mutaciones que anulan la función de la Janus quinasa 3 causan una SCID autosómica ( enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave ), [14] mientras que las mutaciones activadoras de la Janus quinasa 3 conducen al desarrollo de leucemia. [15]

Además de sus funciones bien conocidas en las células T y las células NK , se ha descubierto que JAK3 media la estimulación de IL-8 en los neutrófilos humanos . IL-8 funciona principalmente para inducir la quimiotaxis en neutrófilos y linfocitos , y el silenciamiento de JAK3 inhibe gravemente la quimiotaxis mediada por IL-8. [16]

Células epiteliales intestinales

Jak3 interactúa con la proteína de unión a actina villina, facilitando así la remodelación del citoesqueleto y la reparación de heridas de la mucosa. [12] También se han caracterizado los determinantes estructurales que regulan las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto de la familia villina / gelsolina . La reconstitución funcional de la actividad de la quinasa por Jak3 recombinante utilizando Jak3-wt o villina/gelsolina-wt como sustrato mostró que la autofosforilación de Jak3 era el paso limitante de la velocidad durante las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto. Los parámetros cinéticos mostraron que Jak3 fosforilado (P) se une a P- villina con una constante de disociación (K d ) de 23 nM y un coeficiente de Hill de 3,7. La unión por pares entre mutantes de Jak3 y villina mostró que el dominio FERM de Jak3 era suficiente para la unión a P-villina con una K d de 40,0 nM. Sin embargo, el dominio SH2 de Jak3 impidió que la P-villina se uniera al dominio FERM de la proteína no fosforilada. La interacción intramolecular entre los dominios FERM y SH2 de Jak3 no fosforilada impidió que Jak3 se uniera a la villina y la autofosforilación de tirosina de Jak3 en el dominio SH2 disminuyó estas interacciones intramoleculares y facilitó la unión del dominio FERM a la villina. Estos resultados demuestran el mecanismo molecular de las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto, donde la fosforilación de tirosina del dominio SH2 actuó como un interruptor intramolecular para las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto. [10]

El daño sostenido al revestimiento mucoso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) facilita la translocación de microbios intestinales a células inmunes submucosas que conducen a una inflamación crónica. IL-2 desempeña un papel en la homeostasis de las células epiteliales intestinales (IEC) a través de la regulación dependiente de la concentración de la proliferación de IEC y la muerte celular. La activación por IL-2 condujo a interacciones dependientes de la fosforilación de tirosina entre Jak3 y p52ShcA solo en concentraciones más bajas. Concentraciones más altas de IL-2 disminuyeron la fosforilación de Jak3, interrumpieron sus interacciones con p52ShcA, redistribuyeron Jak3 al núcleo e indujeron apoptosis en IEC. IL-2 también indujo la regulación negativa dependiente de la dosis del ARNm de jak3. Los estudios de sobreexpresión constitutiva y de supresión mediada por mir-shRNA mostraron que la expresión de Jak3 era necesaria para la proliferación de IEC inducida por IL-2. Además, la regulación negativa del ARNm de Jak3 inducida por IL-2 fue responsable de una mayor apoptosis inducida por IL-2 en IEC. Por lo tanto, la homeostasis de la mucosa inducida por IL-2 a través de la regulación postraduccional y transcripcional de Jak3. [11]

Jak3 también está implicado en la diferenciación de la mucosa y la predisposición a la enfermedad inflamatoria intestinal en un modelo de ratones. Estos estudios muestran que Jak3 se expresa en la mucosa colónica de ratones, y la pérdida de la expresión mucosa de Jak3 da como resultado una expresión reducida de marcadores de diferenciación para las células de linajes enterocítico y secretor. Los ratones Jak3 KO mostraron una expresión reducida de villina colónica, anhidrasa carbónica, mucina secretora muc2 y una mayor inflamación colónica basal reflejada por mayores niveles de citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-17A en el colon junto con una mayor actividad de mieloperoxidasa colónica. Las inflamaciones en ratones KO se asociaron con acortamiento de la longitud del colon, reducción de la longitud del ciego, disminución de la altura de las criptas y mayor gravedad de la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico. En células epiteliales colónicas humanas diferenciadas, Jak3 se redistribuyó a las superficies basolaterales e interactuó con la proteína de unión adherente (AJ) β-catenina. La expresión de Jak3 en estas células fue esencial para la localización de la β-catenina en la unión aórtica y el mantenimiento de las funciones de barrera epitelial. En conjunto, estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon, donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoró las funciones de barrera colónica a través de la localización de la β-catenina en la unión aórtica. [17]

Aunque la activación constitutiva de la quinasa Janus 3 (Jak3) conduce a diferentes tipos de cáncer, el mecanismo de regulación transmolecular de la activación de Jak3 se ha informado recientemente. Este estudio mostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de Jak3 de Shc, donde Jak3 fosforiló directamente (P) dos residuos de tirosina en el dominio SH-2 y un residuo de tirosina en cada uno de los dominios CH-1 y PID de Shc. Las interacciones directas entre mutantes de Jak3 y Shc mostraron que, si bien el dominio FERM de Jak3 era suficiente para la unión a Shc, los dominios CH-1 y PID de Shc eran responsables de la unión a Jak3. Funcionalmente, Jak3 se autofosforiló bajo estimulación de IL-2 en células epiteliales. Sin embargo, Shc reclutó la tirosina fosfatasa SHP-2 y PTP-1B a Jak3 y, por lo tanto, desfosforiló a Jak3. Por lo tanto, el estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con Shc, sino que también demostró el mecanismo de regulación intracelular de la activación de Jak3, donde las interacciones de Jak3 con Shc actuaron como un regulador de la desfosforilación de Jak3 a través de interacciones directas de Shc con Jak3 y tirosina fosfatasas. [18]

La inflamación crónica de bajo grado (CLGI) desempeña un papel clave en el deterioro metabólico en la población obesa. La expresión y activación de Jak3 brindan protección contra el desarrollo de CLGI y complicaciones de salud asociadas. Los estudios en modelos de roedores muestran que la pérdida de Jak3 da como resultado un aumento de peso corporal, CLGI sistémico basal, homeostasis glucémica comprometida, hiperinsulinemia y síntomas tempranos de esteatosis hepática. La falta de Jak3 también da como resultado síntomas exagerados de síndrome metabólico por la dieta occidental alta en grasas. Desde el punto de vista mecanístico, se ha demostrado que Jak3 es esencial para la expresión reducida y la activación de los receptores tipo Toll (TLR) en la mucosa intestinal murina y las células epiteliales intestinales humanas, donde Jak3 interactuó con p85 y lo activó, la subunidad reguladora de PI3K, a través de la fosforilación de tirosina del sustrato del receptor de insulina de la proteína adaptadora (IRS1). Estas interacciones dieron como resultado la activación del eje PI3K-Akt, que fue esencial para la expresión reducida de TLR y la activación de NF-κB asociada a TLR. En general, Jak3 desempeña un papel esencial en la promoción de la tolerancia de la mucosa a través de la expresión suprimida y la limitación de la activación de los TLR, previniendo así la CLGI intestinal y sistémica y la obesidad y el MetS asociados. [19]

La alteración de las uniones adherentes (UA) se asocia a varias enfermedades inflamatorias crónicas. La caracterización funcional mostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de la β-catenina por Jak3, donde Jak3 fosforiló directamente tres residuos de tirosina, a saber, Tyr30, Tyr64 y Tyr86 en el dominio N-terminal (NTD) de la β-catenina. Sin embargo, la fosforilación previa de la β-catenina en Tyr654 fue esencial para la fosforilación posterior de la β-catenina por Jak3. Los estudios de interacción indicaron que la Jak3 fosforilada se unía a la β-catenina fosforilada con una constante de disociación de 0,28 μm, y aunque tanto el dominio de la quinasa como el dominio FERM (Banda 4.1, ezrina, radixina y moesina) de Jak3 interactuaban con la β-catenina, el dominio NTD de la β-catenina facilitaba sus interacciones con Jak3. Fisiológicamente, la fosforilación de la β-catenina mediada por Jak3 suprimía la transición epitelial-mesenquimal (EMT) mediada por EGF y facilitaba las funciones de barrera epitelial mediante la localización de la β-catenina fosforilada en la unión aórtica a través de sus interacciones con la α-catenina. Además, la pérdida de los sitios de fosforilación mediados por Jak3 en la β-catenina anulaba su localización en la unión aórtica y comprometía las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de AJ y la EMT mediante la fosforilación de NTD de β-catenina mediada por Jak3. [20]

La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) es un miembro de las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC) cuya función principal es el eflujo de sustratos unidos a la membrana plasmática. Las funciones de barrera intestinal deterioradas desempeñan un papel importante en la obesidad asociada a la inflamación crónica de bajo grado (CLGI), pero se desconocía la regulación de la BCRP durante la obesidad y su papel en el mantenimiento de la función de barrera intestinal durante la obesidad asociada a CLGI. Mediante el uso de varios enfoques, incluidos los ensayos de eflujo, inmunoprecipitación/transferencia/histoquímica, ensayo de permeabilidad paracelular, clasificación de células activadas por fluorescencia, ensayo de citocinas y microscopía de inmunofluorescencia, estudios recientes sugieren que los individuos obesos tienen funciones intestinales de BCRP comprometidas y que los ratones obesos inducidos por la dieta recapitulan estos resultados. También se demostró que las funciones comprometidas de BCRP durante la obesidad se debían a la pérdida de la fosforilación de tirosina de BCRP mediada por la quinasa Janus 3 (JAK3). Los resultados de los estudios indicaron que la fosforilación de BCRP mediada por JAK3 promueve sus interacciones con la β-catenina localizada en la membrana, esencial no solo para la expresión de BCRP y la localización en la superficie, sino también para el mantenimiento del eflujo intestinal de fármacos y las funciones de barrera mediadas por BCRP. Se observó que la expresión reducida de JAK3 intestinal durante la obesidad humana o la inactivación de JAK3 en ratones o la inactivación de β-catenina mediada por ARNi en células epiteliales intestinales humanas dan como resultado una pérdida significativa de la expresión de BCRP intestinal y un eflujo de fármacos y funciones de barrera colónicos comprometidos. Estos resultados revelan un mecanismo de eflujo intestinal de fármacos y funciones de barrera mediadas por BCRP y establecen un papel para BCRP en la prevención de la obesidad asociada a CLGI tanto en humanos como en ratones. Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas a CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del eflujo de fármacos mediadas por proteínas de las formulaciones de fármacos orales. [21]

Un compromiso en las funciones de la mucosa intestinal se asocia con varias enfermedades inflamatorias crónicas. Un informe anterior sugirió que los humanos obesos tienen una expresión reducida de Jak3 intestinal y una deficiencia de Jak3 en ratones condujo a la predisposición al síndrome metabólico asociado a la obesidad. Dado que los metanálisis muestran el deterioro cognitivo como comorbilidad de la obesidad, estudios recientes demuestran el papel mecanicista de Jak3 en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad. Se ha demostrado que la dieta alta en grasas (HFD) suprime la expresión de Jak3 tanto en la mucosa intestinal como en el cerebro de ratones de tipo salvaje. Recapitulando estas condiciones utilizando ratones globales (Jak3-KO) y condicionales específicos de células epiteliales intestinales (IEC-Jak3-KO) y utilizando pruebas cognitivas, análisis western, citometría de flujo, microscopía de inmunofluorescencia y secuenciación de ARNr 16s, se demostró que la deficiencia de Jak3 inducida por HFD es responsable de los deterioros cognitivos en ratones, y estos se deben, en parte, específicamente a la deficiencia epitelial intestinal de Jak3. Se reveló que la deficiencia de Jak3 conduce a disbiosis intestinal, activación de células microgliales mediada por funciones TREM-2 comprometidas, mayor expresión de TLR-4 e inflamación mediada por HIF1-α en el cerebro. Juntos, estos llevaron a un aumento de la deposición de Aβ y pTau mediada por funciones microgliales comprometidas, responsables de deterioros cognitivos. En conjunto, estos datos ilustraron cómo los impulsores de la obesidad promueven el deterioro cognitivo y demuestran el mecanismo subyacente donde el impacto mediado por HFD en la deficiencia IEC-Jak3 es responsable de la deficiencia de Jak3 en el cerebro, expresión reducida de TREM2 microglial, activación microglial y depuración comprometida de Aβ y pTau como el mecanismo durante los deterioros cognitivos asociados a la obesidad. Por lo tanto, el estudio no solo demostró el mecanismo de los deterioros cognitivos asociados a la obesidad, sino que también caracterizó el papel específico de tejido de Jak3 en tales condiciones a través de la tolerancia de la mucosa, el eje intestino-cerebro y la regulación de las funciones microgliales. [22]

Modelo de transducción de señales

Activación de JAK3 por receptores de citocinas que contienen la cadena gamma común (γc)

JAK3 es activada únicamente por citocinas cuyos receptores contienen la subunidad común de la cadena gamma (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La unión de las citocinas induce la asociación de subunidades separadas del receptor de citocinas y la activación de las JAK asociadas al receptor. En ausencia de citocinas, las JAK carecen de actividad de la proteína tirosina quinasa . Una vez activadas, las JAK crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripción STAT mediante la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las subunidades del receptor de citocinas. Los STAT (transducción de señales y activadores de la transcripción) son miembros de una familia de factores de transcripción y tienen dominios de homología src 2 ( SH2 ) que les permiten unirse a estos residuos de tirosina fosforilados. Después de sufrir una fosforilación mediada por JAK, los factores de transcripción STAT se dimerizan, se translocan al núcleo, se unen al ADN en elementos específicos e inducen la expresión de genes específicos. [7] Los receptores de citocinas activan selectivamente vías JAK-STAT particulares para inducir la transcripción de diferentes genes. IL-2 e IL-4 activan JAK1, JAK3 y STAT5 . [23]

Relevancia de la enfermedad

Las mutaciones activadoras de JAK3 se encuentran en el 16% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). [24] Además, se han identificado mutaciones oncogénicas de JAK3 en la leucemia megacarioblástica aguda, la leucemia prolinfocítica de células T, la leucemia mielomonocítica juvenil y el linfoma de células T asesinas naturales (linfoma NK/T). La mayoría de las mutaciones se encuentran en el dominio pseudoquinasa y quinasa de la proteína JAK3. La mayoría de las mutaciones de JAK3 dependen de la actividad de la quinasa JAK1 para sus capacidades transformadoras. [15]

Las mutaciones inactivadoras de JAK3 son causas conocidas de deficiencia inmunitaria. [25] Las mutaciones en la cadena gamma común (γc) dan lugar a inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ). Dado que γc se asocia específicamente con JAK3, las mutaciones en JAK3 también dan lugar a SCID . [26] La deficiencia de JAK3 bloquea la señalización de las siguientes citocinas y sus efectos: [9]

En general, la deficiencia de JAK3 da como resultado el fenotipo de SCID caracterizado por T − B + NK − , lo que indica la ausencia de células T y células NK . [27] Aunque las células B están presentes, no son funcionales debido a la activación defectuosa de las células B y al cambio de clase de anticuerpos deteriorado.

Dado que JAK3 es necesaria para el desarrollo de células inmunes, la focalización de JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores . Además, a diferencia de otras JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunes y defectos pleiotrópicos mínimos. [9] La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados actualmente, que tienen abundantes objetivos y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunes , especialmente aquellas en las que un receptor de citocina particular tiene un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través del receptor IL-15 es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide , [28] y los receptores de IL-4 e IL-9 juegan un papel en el desarrollo de respuestas alérgicas. [29]

Se ha desarrollado un inhibidor selectivo de JAK3, tofacitinib ( CP-690550 ), que ha demostrado ser prometedor en ensayos clínicos. Este fármaco tiene una potencia nanomolar contra JAK3 y ha demostrado ser eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes en un modelo de trasplante renal de primates no humanos. [9] Tofacitinib también demostró actividad inmunosupresora en ensayos clínicos de fase I y II de artritis reumatoide , psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos . [30] Actualmente, Pfizer comercializa tofacitinib como Xeljanz para el tratamiento de la artritis reumatoide. [31]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa Janus 3 interactúa con CD247 , [32] TIAF1 [33] e IL2RG . [34] [35]

Referencias

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