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Interleucina 4

La interleucina 4 ( IL4 , IL-4 ) es una citocina que induce la diferenciación de células T auxiliares ingenuas ( células Th0 ) a células Th2 . Tras la activación por IL-4, las células Th2 producen posteriormente IL-4 adicional en un ciclo de retroalimentación positiva . La IL-4 es producida principalmente por mastocitos, células Th2 , eosinófilos y basófilos. [4] Está estrechamente relacionada y tiene funciones similares a la IL-13 .

Función

La interleucina 4 tiene muchas funciones biológicas, incluida la estimulación de la proliferación de células B y T activadas y la diferenciación de células B en células plasmáticas . Es un regulador clave en la inmunidad humoral y adaptativa . IL-4 induce el cambio de clase de células B a IgE y regula positivamente la producción de MHC clase II . IL-4 disminuye la producción de células Th 1 , macrófagos, IFNγ y células dendríticas IL-12 .

La sobreproducción de IL-4 está asociada con alergias . [5]

Inflamación y reparación de heridas.

Los macrófagos tisulares desempeñan un papel importante en la inflamación crónica y la reparación de heridas . La presencia de IL-4 en los tejidos extravasculares promueve la activación alternativa de los macrófagos en células M2 e inhibe la activación clásica de los macrófagos en células M1. Un aumento en los macrófagos de reparación (M2) está acoplado con la secreción de IL-10 y TGF-β que resultan en una disminución de la inflamación patológica. La liberación de arginasa , prolina , poliaminasas y TGF-β por la célula M2 activada está vinculada con la reparación de heridas y la fibrosis . [6]

Receptor

El receptor de la interleucina-4 se conoce como IL-4Rα . Este receptor existe en tres complejos diferentes en todo el cuerpo. Los receptores de tipo 1 están compuestos por la subunidad IL-4Rα con una cadena γ común y se unen específicamente a la IL-4. Los receptores de tipo 2 consisten en una subunidad IL-4Rα unida a una subunidad diferente conocida como IL-13Rα1 . Estos receptores de tipo 2 tienen la capacidad de unirse tanto a la IL-4 como a la IL-13, dos citocinas con funciones biológicas estrechamente relacionadas. [7] [8]

Estructura

La IL-4 tiene un pliegue globular compacto (similar a otras citocinas ), estabilizado por 3 enlaces disulfuro . [9] La mitad de la estructura está dominada por un haz de 4 hélices alfa con un giro hacia la izquierda. [10] Las hélices son antiparalelas , con 2 conexiones superpuestas, que caen en una lámina beta antiparalela de 2 hebras . [10]

Evolución

La IL-4 está estrechamente relacionada con la IL-13 , y ambas estimulan la inmunidad tipo 2. [11] También se han encontrado genes de esta familia en peces, tanto en peces óseos [12] [13] como cartilaginosos; [14] debido a que en ese nivel evolutivo no se pueden distinguir como IL-4 o IL-13, se les ha denominado IL-4/13. [13]

Descubrimiento

Esta citocina fue codescubierta por Maureen Howard y William E. Paul [15] así como por Ellen Vitetta y su grupo de investigación en 1982.

La secuencia de nucleótidos de la IL-4 humana se aisló cuatro años después, lo que confirmó su similitud con una proteína de ratón llamada factor estimulante de células B-1 (BCSF-1). [16]

Estudios en animales

Se ha descubierto que la IL-4 media una comunicación cruzada entre las células madre neuronales y las neuronas que experimentan neurodegeneración e inicia una cascada de regeneración a través de la fosforilación de su efector intracelular STAT6 en un modelo experimental de enfermedad de Alzheimer en el cerebro de un pez cebra adulto. [17]

Importancia clínica

También se ha demostrado que la IL-4 impulsa la mitogénesis , la desdiferenciación y la metástasis en el rabdomiosarcoma . [18] La IL-4, junto con otras citocinas Th2, está involucrada en la inflamación de las vías respiratorias observada en los pulmones de pacientes con asma alérgica . [19]

Enfermedades asociadas con IL-4

La IL-4 juega un papel importante en el desarrollo de ciertos trastornos inmunes, particularmente alergias y algunas enfermedades autoinmunes.

Enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas son un conjunto de trastornos que se manifiestan por una respuesta desproporcionada del sistema inmunitario al alérgeno y a las respuestas de las células Th 2. Estas patologías incluyen, por ejemplo, la dermatitis atópica, el asma o la anafilaxia sistémica. La interleucina 4 media importantes funciones proinflamatorias en el asma, incluida la inducción de la reorganización isotípica de la IgE, la expresión de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), la promoción de la transmigración eosinofílica a través del endotelio, la secreción de moco y la liberación de citocinas por parte de las células Th 2 (células T helper ) . El asma es un trastorno genético complejo que se ha asociado con el polimorfismo del promotor del gen IL-4 y las proteínas implicadas en la señalización de IL-4. [20]

Tumores

La IL-4 tiene un efecto significativo en la progresión tumoral. Se ha encontrado un aumento de la producción de IL-4 en células de mama, próstata, pulmón, riñón y otros tipos de cáncer. Se ha encontrado una sobreexpresión de IL-4R en muchos tipos de cáncer. Las células renales y el glioblastoma modifican10 000 –13 000 receptores por célula dependiendo del tipo de tumor. [21]

La IL-4 puede motivar de forma primitiva las células tumorales y aumentar su resistencia a la apoptosis incrementando el crecimiento del tumor. [22]

Sistema nervioso

Los tumores del tejido cerebral como el astrocitoma , el glioblastoma , el meningioma y el meduloblastoma sobreexpresan receptores para varios factores de crecimiento, incluidos el receptor del factor de crecimiento epidérmico , FGFR-1 ( receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos ), TfR ( receptor de transferrina ) e IL-13R. La mayoría de los meningiomas humanos expresan masivamente receptores de IL-4, lo que indica su papel en la progresión del cáncer. Expresan IL-4Rα e IL13Rα-1-1, pero no la cadena γc de superficie, lo que sugiere que la mayoría de los meningiomas humanos expresan IL-4 tipo II. [23]

VIH

La IL-4 también puede desempeñar un papel en la infección y el desarrollo de la enfermedad por VIH . Las células T auxiliares son un elemento clave de la infección por VIH-1. Varios signos de desregulación inmunitaria, como la inicialización de células B policlonales, la respuesta inducida por antígeno mediada por células previa y la hipergammaglobulinemia, se producen en la mayoría de los pacientes infectados por VIH-1 y están asociados con citocinas sintetizadas por células Th 2. Se ha demostrado un aumento de la producción de IL-4 por células Th 2 en personas infectadas por VIH. [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000869 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Gadani SP, Cronk JC, Norris GT, Kipnis J (noviembre de 2012). "IL-4 en el cerebro: una citocina para recordar". Journal of Immunology . 189 (9): 4213–4219. doi :10.4049/jimmunol.1202246. PMC 3481177 . PMID  23087426. 
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    • Resumen para legos en: "Los científicos identifican un fuerte vínculo genético con las alergias". EurekAlert.org (nota de prensa). 10 de diciembre de 1997.
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Lectura adicional

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