Un inmunoproteasoma es un tipo de proteasoma que degrada las proteínas marcadas con ubiquitina que se encuentran en el citoplasma en células expuestas a estrés oxidativo y estímulos proinflamatorios. En general, los proteasomas constan de una parte reguladora y otra catalítica. Los inmunoproteasomas son inducidos por el interferón gamma (pero también por otras citocinas proinflamatorias ) y el estrés oxidativo , que en la célula desencadena la transcripción de tres subunidades catalíticas que no ocurren en el proteasoma clásico. [1] Otra posible variación del proteasoma es el timoproteasoma, que se localiza en el timo y se pliega para presentar péptidos a las células T vírgenes .
Estructuralmente, el inmunoproteasoma es un complejo proteico cilíndrico compuesto por una subunidad catalítica 20S y una subunidad reguladora 19S. La subunidad catalítica consta de cuatro anillos alfa externos y cuatro anillos beta internos. [2] En el proteasoma clásico, las subunidades beta (β) 1, β2 y β5 tienen actividad catalítica, que, sin embargo, en el inmunoproteasoma son reemplazadas por las subunidades LMP2 (alias β1i), MECL-1 (alias β2i) y LMP7 (alias β5i). [3] La proteína LMP2 está compuesta por 20 aminoácidos, MECL-1 por 39 aminoácidos y LMP7 se presenta en isoforma y, por lo tanto, puede tener 72 o 68 aminoácidos. [1] La unidad reguladora consta de 19 proteínas, que se dividen estructuralmente en una tapa de 9 proteínas y una base nuevamente de 9 proteínas. A este complejo regulador se añade la proteína RPN10, que sirve para estabilizar la estructura y como receptor de la ubiquitina. [4]
La función del inmunoproteasoma es principalmente la de escindir específicamente las proteínas en péptidos más cortos, que luego pueden exhibirse en la superficie celular junto con el complejo MHC I. El complejo MHC I con el péptido unido es luego reconocido principalmente por las células T citotóxicas . Para exponer un péptido en la superficie celular, la proteína marcada con ubiquitina, escindida específicamente en péptidos por el inmunoproteasoma, primero debe transferirse al retículo endoplasmático utilizando transportadores TAP1 y TAP2 y chaperonas . En el retículo endoplasmático, el péptido luego se une a una molécula MHC I.
Las subunidades LMP2 y LMP7 antes mencionadas están codificadas por los genes PSMB9 (LMP2) y PSMB8 (LMP7), que se encuentran en el grupo de genes MHC II de los genes TAP-1 y TAP-2. [2] La subunidad LMP2 tiene la función de la quimotripsina, lo que significa que escinde enlaces después de sustancias hidrofóbicas y esto prepara péptidos con anclajes C hidrofóbicos para el complejo MHC I. Mientras que las subunidades LMP7 y MECL-1 forman lo mismo que las subunidades estándar del proteasoma, es decir, la actividad de tripsina y quimotripsina [1]
La capacidad de mostrar péptidos en la superficie celular es esencial para que las células inmunitarias reconozcan el estado de la célula. Por lo tanto, su correcto funcionamiento es esencial y, cuando se altera, se produce una enfermedad. A continuación se ofrecen algunos ejemplos en los que se ha confirmado el efecto del inmunoproteasoma sobre la patología:
Las mutaciones en el gen PSMB8 , que codifica la subunidad LMP7, están implicadas en una variedad de enfermedades y trastornos autoinflamatorios, cuyos síntomas incluyen erupción cutánea, eritema, fiebre alta y lipodistrofia, que se presentan desde la primera infancia. Estos también incluyen el síndrome de Nakajo-Nishimura , un síndrome autoinflamatorio japonés con síndrome de lipodistrofia (JASL) o dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y temperatura elevada. Esta lista de síndromes se denomina colectivamente síndrome autoinflamatorio asociado al proteasoma. [2]
En la enfermedad de Alzheimer se han encontrado polimorfismos de un solo nucleótido en la subunidad del inmunoproteasoma, lo que aumenta la probabilidad de su aparición. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas amiloides en las que se produce un producto final de glicación avanzada. Estos productos finales de glicación avanzada no se degradan en la célula y permanecen en ella. Es en las placas amiloides donde se encuentra la actividad activa del inmunoproteasoma como consecuencia de los esfuerzos de las células por eliminar las placas. [5]