Los inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE o compuestos SINE ) son fármacos que bloquean la exportina 1 (XPO1 o CRM1), una proteína implicada en el transporte desde el núcleo celular al citoplasma . Esto provoca la detención del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis . [1] [2] Por lo tanto, los compuestos SINE son de interés como fármacos anticancerígenos ; varios están en desarrollo, y uno ( selinexor ) ha sido aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple como fármaco de último recurso .
El inhibidor de la exportación nuclear prototípico es la leptomicina B , un producto natural y metabolito secundario de la bacteria Streptomyces . Aunque no es selectivo y es demasiado tóxico para su uso clínico en humanos, el descubrimiento de su mecanismo de acción y sus propiedades antitumorales impulsó el desarrollo de los compuestos SINE. [1]
Los SINE funcionan uniéndose a CRM1, una carioferina que realiza el transporte nuclear de cientos de proteínas, incluidos supresores tumorales , oncogenes y proteínas involucradas en el control del crecimiento celular, desde el núcleo celular hasta el citoplasma . CRM1 a menudo se sobreexpresa y se regula mal en el cáncer, y es el único transportador de muchas proteínas esenciales para la proliferación y propagación de las células cancerosas. [1] Al restaurar el transporte nuclear de estas proteínas a la normalidad, los SINE conducen a una acumulación de supresores tumorales en el núcleo de las células malignas y reducen los niveles de productos oncogénicos que impulsan el crecimiento celular, lo que en última instancia desencadena la apoptosis . [1] [2] In vitro , este efecto parece preservar las células normales (no malignas). [1] Sin embargo, debido a que CRM1 es un gen pleiotrópico , inhibirlo afecta a muchos sistemas diferentes en el cuerpo, lo que causa una alta tasa de reacciones adversas. [2]
Los SINE se han probado en varios modelos animales preclínicos de cáncer, incluidos el cáncer de páncreas , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón de células no pequeñas , los linfomas y las leucemias agudas y crónicas . [3] En humanos, se han realizado ensayos clínicos tempranos (fase I) en linfoma no Hodgkin , crisis blástica y una amplia gama de tumores sólidos avanzados o refractarios, incluidos el cáncer de colon , el cáncer de cabeza y cuello , el melanoma , el cáncer de ovario y el cáncer de próstata . [3] También se ha informado del uso compasivo en pacientes con leucemia mieloide aguda . [3]
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