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Inhibidor de la neuroesteroidogénesis

Un inhibidor de la neuroesteroidogénesis es un fármaco que inhibe la producción de neuroesteroides endógenos . Los neuroesteroides incluyen los neuroesteroides excitadores sulfato de pregnenolona , ​​dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), y los neuroesteroides inhibidores alopregnanolona , ​​tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y 3α-androstanodiol , entre otros. [1] Al inhibir la síntesis de neuroesteroides endógenos, los inhibidores de la neuroesteroidogénesis tienen efectos en el sistema nervioso central .

Los neuroesteroides inhibidores se biosintetizan a partir de hormonas esteroides por la acción de dos enzimas , la 5α-reductasa y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD). [1] Estas enzimas pueden ser inhibidas por inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida y por inhibidores de la 3α-HSD como el acetato de medroxiprogesterona . [2] [3] [4] Por el contrario, la 3α-HSD es inducida en diversos grados por ciertos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), entre ellos fluoxetina , fluvoxamina , sertralina y paroxetina , así como por ciertos otros antidepresivos como la venlafaxina y la mirtazapina , y se ha descubierto que estos antidepresivos aumentan los niveles de neuroesteroides inhibidores. [1] [5] [6] [7] Se ha observado que algunos antidepresivos ISRS, como la fluoxetina, la sertralina y la paroxetina, ejercen este efecto en concentraciones que son inactivas en la recaptación de serotonina. [8] [9] La inhibición de la biosíntesis de neuroesteroides inhibidores por inhibidores de la 5α-reductasa y los inhibidores de la 3α-HSD se ha asociado con depresión , ansiedad , irritabilidad y disfunción sexual , [2] [4] [10] mientras que la mejora de su biosíntesis se ha implicado en los efectos antidepresivos y ansiolíticos de algunos de los ISRS. [1]

Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), como la aminoglutetimida y el ketoconazol , pueden bloquear la producción de neuroesteroides tanto excitatorios como inhibidores, mientras que los inhibidores de CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20 liasa) , como el acetato de abiraterona , pueden bloquear principalmente la producción de neuroesteroides excitatorios. [11] Las antigonadotropinas también pueden tener el efecto de reducir los niveles circulantes de neuroesteroides.

La proteína translocadora (TSPO), también descrita inicialmente como el receptor periférico de benzodiazepinas (PBR), es una proteína mitocondrial que participa en la biosíntesis de neuroesteroides. [12] [13] Es activada por ciertas benzodiazepinas como diazepam y midazolam , y a través de esta acción, se aumentan los niveles de neuroesteroides inhibidores. [1] [12] [13] Los activadores selectivos de TSPO, como emapunil , están bajo investigación para uso clínico como posibles ansiolíticos . [1]

Se ha descubierto que la progesterona , que es el precursor endógeno de los neuroesteroides inhibidores 5α-dihidroprogesterona y alopregnanolona, ​​así como, de forma más distante, THDOC, [1] [14] cuando se administra de forma exógena , se comporta como un profármaco de estos neuroesteroides, [15] [16] con signos clínicos de su acción, como la sedación , fácilmente evidentes en humanos. [17] [18] [19] De manera similar, se ha descubierto que la pregnenolona exógena actúa como un profármaco de la alopregnanolona. [20]

La metirapona , un inhibidor reversible de la enzima esteroide 11β-hidroxilasa , puede aumentar los niveles de neuroesteroides inhibidores. [21] Por el contrario, puede inhibir la producción de neuroesteroides excitatorios derivados del cortisol . [11]

Se ha demostrado que el paracetamol (acetaminofén; Tylenol) actúa en SULT2A1 (y potencialmente en SULT2B1 ) como un inhibidor de la neuroesteroidogénesis. [22] Específicamente, la producción de neuroesteroides que contienen sulfato, como DHEA-S y sulfato de pregnenolona , ​​disminuyó en pacientes que tomaron paracetamol. [22]

Véase también

Referencias

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