Los inhibidores de la angioquinasa son un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer . Inhiben la angiogénesis tumoral, uno de los procesos clave que conducen a la invasión y metástasis de tumores sólidos, al actuar sobre los receptores de tirosina quinasa. [1] Algunos ejemplos son nintedanib (BIBF 1120), afatinib (BIBW 2992) y motesanib (AMG 706).
El término angioquinasa fue documentado por primera vez por Auerswald et al. en un artículo publicado en 1971. [2] Sin embargo, los inhibidores de la angioquinasa no fueron descritos hasta 2008 por Hilberg y colegas. [1] Más recientemente, se han publicado varios ensayos de fase I y II, y actualmente se están desarrollando otros ensayos de fase III.
BIBF 1120 es un inhibidor triple de la angioquinasa desarrollado por Boehringer Ingelheim que bloquea los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). [1]
En un estudio de fase I de 25 pacientes con tumores sólidos avanzados, BIBF 1120 mostró un perfil farmacocinético y de seguridad favorable con una dosis máxima tolerada de 250 mg. [3] La dosificación dos veces al día no se asoció con un aumento de la toxicidad. [3]
En otro estudio de fase I de aumento de dosis, en 22 pacientes con neoplasias malignas ginecológicas avanzadas, la dosis máxima tolerada de BIBF 1120 dos veces al día combinado con paclitaxel y carboplatino fue de 200 mg. [4] La combinación tuvo un perfil de seguridad aceptable; los principales efectos secundarios fueron trastornos gastrointestinales y no hubo interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. [4]
En un estudio de fase II, 73 pacientes con cáncer en estadio IIIB/IV fueron asignados aleatoriamente a una monoterapia con BIBF 1120 de 250 mg o 150 mg dos veces al día. [5] La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 1,6 meses y la tasa de enfermedad estable fue del 48 %. Los pacientes con una puntuación ECOG de 0 a 1 (n = 57) tuvieron una mediana de SLP de 2,9 meses y una tasa de enfermedad estable del 59 %. La mediana de supervivencia general de todos los pacientes fue de 22 semanas (ECOG 0 a 2) y de 38 semanas en pacientes con un estado funcional ECOG de 0 o 1. BIBF 1120 fue bien tolerado; los eventos adversos más frecuentes fueron de grado 1 o 2 e incluyeron náuseas, diarrea, vómitos, anorexia y fatiga. [5]
Un ensayo aleatorizado de fase II examinó el uso continuo de BIBF 1120 (250 mg dos veces al día) durante 9 meses en comparación con placebo en 84 pacientes con cáncer de ovario recidivante. [6] Después de 36 semanas, la SSP fue del 15,6 % para BIBF 1120 y del 2,9 % para placebo. El tiempo medio hasta la progresión RECIST fue de 4,8 meses para BIBF 1120 en comparación con 2,8 meses para placebo. Se observaron eventos adversos de grado 3/4 en el 7 % y el 3 % de las pacientes con BIBF 1120 y placebo respectivamente. Los autores concluyen que BIBF 1120 podría retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de ovario que habían respondido previamente a la quimioterapia. [6]
Actualmente se están realizando ensayos de fase III para examinar la seguridad y eficacia de BIBF 1120 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer de ovario avanzado.
BIBW 2992 es un inhibidor de la tirosina quinasa de próxima generación desarrollado por Boehringer Ingelheim que bloquea irreversiblemente la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGFR) y 2 (HER2).
En el primer estudio en humanos sobre BIBW 2992, la dosis máxima tolerada en un régimen de dos semanas de tratamiento y dos semanas de descanso fue de 70 mg una vez al día. [7] BIBW 2992 fue bien tolerado, con efectos adversos reversibles que incluyeron erupción cutánea, diarrea y elevaciones de las transaminasas. [7]
BIBW 2992 es un tratamiento prometedor para pacientes con CPNM que tienen mutaciones de resistencia a erlotinib primarias (inserción en el exón 20) o adquiridas (T790M). [8] BIBW 2992 inhibe la supervivencia de líneas celulares cancerosas e induce regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón transgénico y de xenoinjerto, con una actividad superior a la de erlotinib. [8]
Actualmente, varios estudios de fase III que investigan la seguridad y eficacia de BIBW 2992 en el CPNM y en el cáncer de mama están reclutando pacientes.
AMG 706 es un nuevo inhibidor oral de multiquinasas de molécula pequeña desarrollado por Amgen. Se dirige selectivamente a los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular, al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y a los receptores Kit (factor de células madre), que se han implicado en la patogénesis de varios cánceres humanos. [9] [10] Al bloquear múltiples vías de señalización, AMG 706 ofrece un nuevo enfoque dirigido para pacientes con enfermedad metastásica. [9]
Estudios in vitro han demostrado que AMG 706 inhibe la proliferación de células endoteliales humanas inducida por VEGF, pero no por el factor de crecimiento básico de fibroblastos, así como la permeabilidad vascular inducida por VEGF en ratones. [10] La administración oral de AMG 706 inhibe potentemente la angiogénesis inducida por VEGF en un modelo de córnea de rata e induce la regresión de xenoinjertos A431 establecidos. [10]
Varios estudios de fase I han establecido que AMG 706 es bien tolerado en pacientes con tumores sólidos avanzados [11] [12] y CPNM. [9]
Actualmente se está realizando un estudio de fase III controlado con placebo que examina la supervivencia general en pacientes con CPNM avanzado tratados con AMG 706 en combinación con paclitaxel y carboplatino. [13]