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inhibidor de CDK

Un inhibidor de CDK (quinasa dependiente de ciclina) es cualquier sustancia química que inhibe la función de las CDK . Se utilizan para tratar el cáncer evitando la proliferación excesiva de células cancerosas . La FDA de EE. UU. aprobó el primer fármaco de este tipo, palbociclib (Ibrance), [1] un inhibidor de CDK4 / 6 , en febrero de 2015, para su uso en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo . Si bien existen múltiples complejos ciclina/CDK que regulan el ciclo celular, los inhibidores de CDK dirigidos a CDK4/6 han sido los más exitosos; La FDA ha aprobado cuatro inhibidores de CDK4/6. [2] La FDA no ha aprobado ningún inhibidor dirigido a otras CDK, pero varios compuestos se encuentran en ensayos clínicos.

CDK como objetivo del cáncer

Véase también Ribociclib#Mecanismo de acción sobre: ​​CDK4
Los complejos ciclina-CDK asociados con cada fase del ciclo celular. Estas CDK son el objetivo de los inhibidores de CDK para provocar la detención del ciclo celular y prevenir la proliferación celular no deseada.

El ciclo celular es un proceso altamente regulado que rige la división celular y está controlado por varias ciclinas y CDK. Las ciclinas fosforilan las CDK, formando complejos que las estabilizan y les permiten realizar su función. [3] Si bien las ciclinas activan las CDK, existen otras moléculas reguladoras que pueden inhibir su función. En condiciones normales, la activación e inhibición de los complejos CDK controla el comportamiento de la célula en muchos puntos de control importantes del ciclo celular para regular la división saludable. Sin embargo, este proceso puede desregularse, lo que lleva a la división descontrolada de las células conocida como cáncer. [4] De hecho, en muchos cánceres humanos, las CDK son hiperactivas o las proteínas inhibidoras de CDK no son funcionales. [5] [6] Los inhibidores de CDK como terapia surgieron de la idea de que se podía restablecer el orden en un ciclo celular hiperactivo inhibiendo las CDK cuya activación impulsa el ciclo celular. Por lo tanto, es racional apuntar a la función CDK para prevenir la proliferación desregulada de células cancerosas.

Sin embargo, la validez de CDK como objetivo del cáncer debe evaluarse cuidadosamente porque los estudios genéticos han revelado que la eliminación de un tipo específico de CDK a menudo no afecta la proliferación de células o tiene un efecto sólo en tipos de tejido específicos . Por ejemplo, la mayoría de las células adultas en ratones proliferan normalmente incluso sin CDK4 y CDK2 . [7]

Además, algunas CDK específicas sólo están activas en determinados períodos del ciclo celular. Por lo tanto, la farmacocinética y la pauta posológica del compuesto candidato deben evaluarse cuidadosamente para mantener la concentración activa del fármaco durante todo el ciclo celular. [8]

Limitaciones

Otra cuestión pendiente en torno a los inhibidores de CDK como terapia es si ciertos cánceres evadirán el tratamiento o serán resistentes al mismo. Un estudio demostró que el 20% de los pacientes tratados por cáncer de mama metastásico ER+ HER2 no respondieron en absoluto al tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 debido a mutaciones preexistentes que permitían que las células cancerosas siguieran proliferando a pesar del tratamiento con el fármaco. [9] Otros estudios han demostrado que este número llega al 30%. [10] Otro estudio señala que la utilidad de CDK4/6 en el ámbito clínico puede estar limitada por la resistencia adquirida a los medicamentos. En este estudio, el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama ER+ y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas que albergan mutaciones de KRAS dio como resultado una regulación positiva de la ciclina D1, CDK4 y ciclina E1, anulando los efectos de la administración del fármaco. [11]

Tipos

Malumbres et al., clasificaron los inhibidores de CDK según su especificidad objetivo: [8]

Inhibidores amplios de CDK

Inhibidores específicos de CDK

Inhibidores de objetivos múltiples

Aprobado

Inhibidores de CDK4/CDK6

Los medicamentos actuales aprobados por la FDA son todos inhibidores de CDK4/6 dirigidos a CDK4 y CDK6, dos enzimas que controlan la transición del punto de control del ciclo celular desde la fase G1 a la S del ciclo celular. Estos inhibidores del ciclo celular actúan induciendo la detención del ciclo celular en G1. [13]

La FDA de EE. UU. ha aprobado varios medicamentos para el cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo .

Palbociclib (PD-033299, nombre comercial Ibrance) dio resultados alentadores en un ensayo clínico de fase II en pacientes con cáncer de mama avanzado HR positivo y HER2 negativo. [14] La adición de PD-0332991 al letrozol triplicó el tiempo medio de progresión de la enfermedad a 26,1 meses en comparación con 7,5 meses para el letrozol solo. La FDA le otorgó la aprobación acelerada en febrero de 2015. [15]

Ribociclib (LEE011, nombres comerciales Kisqali y Kryxana) está aprobado por la FDA de EE. UU. en combinación con letrozol para el tratamiento del cáncer de mama en pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado HR positivo y HER2 negativo. [16] Un ensayo clínico de fase tres encontró que ribociclib administrado en combinación con letrozol aumentaba la probabilidad de supervivencia libre de progresión a 63 % en los primeros 18 meses de tratamiento versus 42 % para letrozol solo. [17] Un análisis posterior demostró que los pacientes tratados con ribociclib y letrozol mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión de 25,3 meses. [dieciséis]

Abemaciclib (LY2835219, nombre comercial Verzenio) [18] fue aprobado en septiembre de 2017 por la FDA para "pacientes adultos que tienen cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo que ha progresado después de tomar una terapia que altera las hormonas del paciente". [19]

Un fármaco ha sido aprobado por la FDA para mediar los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia.

Trilaciclib (V03AF12, nombre comercial Cosela) se aprobó en febrero de 2021 para reducir la mielosupresión inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa tardía (ES-SCLC). [20] Sin embargo, hay ensayos clínicos activos que evalúan el uso de trilaciclib en otras formas de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal. [21]

Dalpiciclib está aprobado en China para su uso en combinación con fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o recurrente HR positivo , HER2 negativo en pacientes que han progresado después de una terapia endocrina previa. [22]

En ensayos clínicos

Hay más de 10 compuestos inhibidores de CDK que han pasado por ensayos clínicos o que actualmente están en curso, hasta 2009. La mayoría de ellos se dirigen a múltiples CDK, pero algunos se dirigen a CDK específicas. Por ejemplo, P1446A-05 apunta a CDK4. Se están atacando varios tipos de cánceres, incluidos leucemia , melanoma , tumores sólidos y otros tipos. En algunos casos, se apunta a tipos de cáncer muy específicos, como el "melanoma positivo para la expresión de ciclina D1", para maximizar la eficacia. [23]

En febrero de 2017 , trilaciclib (G1T28, inhibidor de CDK4/6, G1 Therapeutics ) se encuentra en múltiples ensayos clínicos de fase II. [24] El fármaco se está probando como método para reducir los efectos adversos de la quimioterapia. En agosto de 2019, trilaciclib recibió la designación de terapia innovadora [25] por su capacidad para minimizar la supresión de la médula ósea inducida por la quimioterapia . En agosto de 2020 , el medicamento estaba bajo revisión prioritaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el cáncer de pulmón de células pequeñas con una fecha de decisión de solicitud del 15 de febrero de 2021. [26]

Aunque los inhibidores de CDK4/6 han tenido el mayor éxito, los inhibidores de CDK dirigidos a otras CDK también se están sometiendo a ensayos clínicos. [27]

Terapias combinadas

Debido a problemas recurrentes con la resistencia a los inhibidores de CDK y los que no responden, el enfoque actual de muchos ensayos clínicos incluye examinar los resultados de la administración de inhibidores de CDK en combinación con otras terapias existentes. El interés en las terapias combinadas también se debe en parte al hecho de que los inhibidores de CDK detienen el ciclo celular para detener el crecimiento del cáncer, pero no inducen la apoptosis para reducir el tamaño del tumor. [10] Por lo tanto, muchos ensayos clínicos están interesados ​​en observar si hay mejores resultados de salud al combinar los inhibidores de CDK con otras formas de terapia. Por ejemplo, el uso de una combinación de Palbociclib (inhibidor de CDK4/6), Fulvestrant (antagonista del receptor de estrógeno) y Avelumab (anticuerpo monoclonal) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ER+ HER- se encuentra actualmente en ensayos clínicos de Fase II. [30]

Otro

Según los resultados del acoplamiento molecular, los ligandos 3, 5, 14 y 16 se seleccionaron entre 17 compuestos diferentes de benzosubereno fusionados con pirrolona como inhibidores potentes y específicos sin ninguna reactividad cruzada contra diferentes isoformas de CDK. El análisis de las simulaciones MD y los estudios MM-PBSA revelaron los perfiles de energía de unión de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados obtuvieron mejores resultados que el fármaco candidato experimental (Roscovitina). Los ligandos 3 y 14 muestran especificidad para CDK7 y los ligandos 5 y 16 fueron específicos contra CDK9. Se espera que estos ligandos posean un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [32]

La interpretación de simulaciones dinámicas y estudios de energía libre de unión revelaron que el Ligando2 (de 17 compuestos de benzosubereno (PBS) fusionados con pirrolona sintetizados internamente) tiene una energía libre estable y equivalente a los inhibidores de Flavopiridol, SU9516 y CVT-313. Ligando2 examinado como un inhibidor selectivo de CDK2 sin unión fuera del objetivo (CDK1 y CDK9) en función de la eficiencia del ligando y la afinidad de unión. [33]

Resumen gráfico de CDK2 [33]

Ver también

Referencias

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