Un inhibidor de catecol- O -metiltransferasa (COMT) es un fármaco que inhibe la enzima catecol- O -metiltransferasa . Esta enzima metila catecolaminas como la dopamina , la noradrenalina y la epinefrina . También metila la levodopa . Los inhibidores de la COMT están indicados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en combinación con levodopa y un inhibidor de la L-aminoácido descarboxilasa aromático (p. ej., carbidopa o benserazida ). El beneficio terapéutico del uso de un inhibidor de la COMT se basa en su capacidad para prevenir la metilación de la levodopa a 3- O -metildopa , aumentando así la biodisponibilidad de la levodopa. Los inhibidores de la COMT reducen significativamente el tiempo libre en personas con enfermedad de Parkinson que también toman carbidopa/levodopa . [1]
La entacapona y la opicapona son inhibidores periféricos selectivos , incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y, por tanto, no inhiben la COMT en el cerebro. Tolcapone también parece ser selectivo periféricamente. [2] Sin embargo, se ha descubierto que cruza la BHE al menos en cierto grado y también inhibe significativamente la COMT en el cerebro. [2] [3] [4] Sin embargo, la relevancia clínica de su inhibición de la COMT en el cerebro en la enfermedad de Parkinson es incierta. [3] En cambio, el fármaco parece ejercer la mayor parte de su eficacia clínica en esta afección mediante la inhibición de la COMT periférica y depende del uso concomitante de levodopa. [3]
La tolcapone se ha asociado con al menos tres casos mortales de insuficiencia hepática aguda y, por tanto, sólo se prescribe en raras ocasiones. [5] Los pacientes que toman tolcapone deben ser monitoreados para detectar insuficiencia hepática. La entacapona y la opicapone no se han asociado con hepatotoxicidad. [6] [7]
Se estaban investigando inhibidores de la COMT de acción central como CERC-406 y CERC-425, que inhiben la COMT en el cerebro además de la periferia, para el tratamiento potencial de los síntomas de deterioro cognitivo residual en la enfermedad de Parkinson y los trastornos depresivos . [8] [9] Sin embargo, mientras se llevaba a cabo la investigación preclínica , el desarrollo se interrumpió. [8] La tolcapone , que actúa centralmente además de periféricamente, ha mostrado efectos similares a los de los antidepresivos en modelos animales de depresión. [10] Sin embargo, estos efectos similares a los de los antidepresivos solo pueden ocurrir con el tratamiento combinado de tolcapona con levodopa y un inhibidor de la L -aminoácido descarboxilasa aromático . [10] En animales, la tolcapone por sí sola no aumenta los niveles de dopamina en el cuerpo estriado , el núcleo accumbens o la corteza frontal , pero sí aumenta los niveles de L -DOPA en el cerebro cuando se combina con levodopa y benserazida . [11] Puede haber una activación compensatoria de la vía de metabolización de la dopamina monoaminooxidasa con inhibición de la COMT cerebral. [11]
La eficacia de la tolcapone como complemento de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha atribuido principalmente a su capacidad para inhibir periféricos; se cree que la tolcapone ingresa al SNC solo en un grado mínimo.[16] Sin embargo, los resultados [17] de un estudio en pacientes con enfermedad de Parkinson, así como los resultados de estudios en animales, [18-21] sugieren que la tolcapone también tiene actividad central.
Tolcapone es un inhibidor potente, selectivo y reversible de la COMT en la periferia.8 También ejerce inhibición de la COMT en el cerebro, pero la relevancia de este efecto para su eficacia en la EP es menos clara.9 [...] Aunque Se ha demostrado que la tolcapone inhibe la COMT central, su eficacia clínica parece estar mediada principalmente por la inhibición de la COMT periférica y depende del uso concomitante de levodopa exógena.17
CERC-406 y CERC-425: Deterioro motor y cognitivo residual. CERC-406 y CERC-425 son candidatos preclínicos de nuestra plataforma patentada de compuestos que inhiben la catecol-O-metiltransferasa, o COMT, dentro del cerebro, a la que nos referimos como nuestra plataforma COMTi. Creemos que pueden tener potencial para desarrollarse para el tratamiento de síntomas de deterioro cognitivo residual, como la enfermedad de Parkinson.
De acuerdo con su capacidad para mejorar los niveles de catecolaminas del SNC, se ha demostrado que la tolcapone posee un efecto conductual similar al antidepresivo en un modelo de estrés crónico en ratas con producción de un estado anhedónico producido por la autoestimulación del área tegmental ventral (Moreau et al. 1994), pero otros, utilizando una prueba de estrés crónico estándar, encontraron que el efecto antidepresivo apareció sólo con una combinación de tratamiento con COMT-I, l-DOPA y AAADC-I (Mannisto et al. 1995). En teoría, la tolcapona y potencialmente otros COMTI activos en el SNC podrían ser útiles en el tratamiento de los síntomas motores y depresivos de la EP, pero es necesario seguir trabajando en el desarrollo para establecer este tratamiento conjunto.
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