Las betalactamasas son una familia de enzimas implicadas en la resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos . En la resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos, las bacterias tienen betalactamasas que degradan los anillos betalactámicos, haciendo que el antibiótico sea ineficaz. Sin embargo, con los inhibidores de betalactamasas, estas enzimas de las bacterias se inhiben, permitiendo así que el antibiótico surta efecto. Las estrategias para combatir esta forma de resistencia han incluido el desarrollo de nuevos antibióticos betalactámicos que son más resistentes a la escisión y el desarrollo de una clase de inhibidores enzimáticos llamados inhibidores de betalactamasas . [1] Aunque los inhibidores de β-lactamasa tienen poca actividad antibiótica propia, [2] previenen la degradación bacteriana de los antibióticos betalactámicos y, por lo tanto, amplían la gama de bacterias contra las cuales los medicamentos son efectivos.
El uso más importante de los inhibidores de betalactamasas es en el tratamiento de infecciones que se sabe o se cree que son causadas por bacterias gramnegativas , ya que la producción de betalactamasas contribuye de manera importante a la resistencia a los betalactámicos en estos patógenos. Por el contrario, la mayor parte de la resistencia a los betalactámicos en las bacterias grampositivas se debe a variaciones en las proteínas de unión a penicilina que conducen a una unión reducida a los betalactámicos. [3] [4] El patógeno grampositivo Staphylococcus aureus produce betalactamasas, pero los inhibidores de beta-lactamasas desempeñan un papel menor en el tratamiento de estas infecciones porque las cepas más resistentes ( Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ) también utilizan variantes de unión a penicilina. proteínas. [5] [6]
El sistema de clasificación de Ambler agrupa las enzimas beta-lactamasas conocidas en cuatro grupos según la homología de secuencia y las supuestas relaciones filogenéticas. Las clases A, C y D escinden los betalactámicos mediante un mecanismo de varios pasos análogo al mecanismo de las serina proteasas . Tras la unión, un grupo hidroxilo de serina en el sitio activo de la beta-lactamasa forma un enlace covalente transitorio con el grupo carbonilo del anillo de beta-lactama, escindiendo el anillo de beta-lactama en el proceso. En un segundo paso, el ataque nucleofílico de una molécula de agua rompe el enlace covalente entre la enzima y el grupo carbonilo de la antigua betalactámica. Esto permite que los betalactámicos degradados se difundan y liberan la enzima para procesar moléculas de betalactámicos adicionales. [ cita necesaria ]
Los inhibidores de betalactamasas disponibles actualmente son eficaces contra las betalactamasas de Ambler Clase A (tazobactam, clavulanato y sulbactam) o contra las betalactamasas de Ambler Clase A, C y algunas betalactamasas de Clase D (avibactam). Al igual que los antibióticos betalactámicos, las betalactamasas los procesan para formar un intermediario covalente inicial. A diferencia de los antibióticos betalactámicos, los inhibidores actúan como sustratos suicidas (tazobactam y sulbactam), lo que finalmente conduce a la degradación de la betalactamasa. [7] Avibactam, por otro lado, no contiene un anillo betalactámico (inhibidor de betalactamasa no betalactámico) y, en cambio, se une de forma reversible . [8] [9]
Las betalactamasas de Ambler Clase B escinden los betalactámicos mediante un mecanismo similar al de las metaloproteasas . Como no se forma ningún intermediario covalente, el mecanismo de acción de los inhibidores de betalactamasas comercializados no es aplicable. Por lo tanto, la propagación de cepas bacterianas que expresan metalobetalactamasas como la metalobetalactamasa 1 de Nueva Delhi ha generado una preocupación considerable. [10]
Los inhibidores de β-lactamasa comercializados actualmente no se venden como medicamentos individuales. En lugar de ello, se formulan conjuntamente con un antibiótico β-lactámico con una vida media sérica similar. Esto se hace no sólo por conveniencia de dosificación, sino también para minimizar el desarrollo de resistencia que podría ocurrir como resultado de la exposición variable a uno u otro fármaco. Las principales clases de antibióticos β-lactámicos utilizados para tratar infecciones por bacterias gramnegativas incluyen (en orden aproximado de resistencia intrínseca a la escisión por β-lactamasas) penicilinas (especialmente aminopenicilinas y ureidopenicilinas), cefalosporinas de tercera generación y carbapenémicos. Las variantes individuales de β-lactamasa pueden apuntar a una o muchas de estas clases de fármacos, y solo un subconjunto será inhibido por un inhibidor de β-lactamasa determinado. [9] Los inhibidores de β-lactamasa amplían el espectro útil de estos antibióticos β-lactámicos al inhibir las enzimas β-lactamasas producidas por las bacterias para desactivarlas. [11]
Las bacterias que pueden producir beta-lactamasas incluyen, entre otras: [ cita necesaria ]
Algunas bacterias pueden producir β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), lo que hace que la infección sea más difícil de tratar y confiere resistencia adicional a las penicilinas , cefalosporinas y monobactámicos . [16] Los derivados del ácido borónico se encuentran actualmente bajo investigación amplia y exhaustiva como nuevos inhibidores del sitio activo de las betalactamasas porque contienen un sitio que imita el estado de transición por el que pasan los betalactámicos cuando se someten a hidrólisis a través de las betalactamasas. Se ha descubierto que generalmente encajan bien en el sitio activo de muchas beta-lactamasas y tienen la conveniente propiedad de no poder hidrolizarse y, por lo tanto, volverse inútiles. Este es un diseño de fármaco favorable frente a muchos agentes competidores utilizados clínicamente, porque la mayoría de ellos, como el ácido clavulánico, se hidrolizan y, por lo tanto, sólo son útiles durante un período de tiempo finito. Esto generalmente provoca la necesidad de una concentración mayor de inhibidor competitivo que la que sería necesaria en un inhibidor no hidrolizable. Los diferentes derivados del ácido borónico tienen el potencial de adaptarse a las diferentes isoformas de las betalactamasas y, por lo tanto, tienen el potencial de restablecer la potencia de los antibióticos betalactámicos. [17]
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