Inhibidor de MEK

Clase de droga

Un inhibidor de MEK es una sustancia química o un fármaco que inhibe las enzimas de la proteína quinasa activada por mitógeno MEK1 y/o MEK2 . Se pueden utilizar para afectar la vía MAPK/ERK , que suele estar hiperactiva en algunos tipos de cáncer. (Véase Vía MAPK/ERK#Importancia clínica ).

Por lo tanto, los inhibidores de MEK tienen potencial para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, ^[1] especialmente el melanoma con mutación BRAF , ^[2] y el cáncer colorrectal con mutación KRAS /BRAF . ^[3]

Aprobado para uso clínico

• Binimetinib (MEK162), aprobado por la FDA en junio de 2018 en combinación con encorafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E o V600K positiva irresecable o metastásico. ^[4]
• Cobimetinib o XL518 , aprobado por la FDA de EE. UU. en noviembre de 2015 para su uso en combinación con vemurafenib (Zelboraf(R)), para el tratamiento del melanoma avanzado con una mutación BRAF V600E o V600K.
• Selumetinib se ha sometido a un ensayo clínico de fase 2 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que demostró una mejora en la SSP ^[5] y ahora se encuentra en desarrollo de fase III en el CPCNP con mutación KRAS positiva (SELECT-1, NCT01933932). Otros ensayos clínicos de fase 3 en curso incluyen el melanoma uveal (fallido) y el carcinoma tiroideo diferenciado.
• Trametinib (GSK1120212), aprobado por la FDA para tratar el melanoma con mutación BRAF. También se estudió en combinación con el inhibidor de BRAF dabrafenib para tratar el melanoma con mutación BRAF.

En ensayos clínicos

• PD-325901, para cáncer de mama, cáncer de colon y melanoma ^[6] Un ensayo de fase II para cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado "no cumplió con su criterio de valoración principal de eficacia". ^[7]

Otros

• CI-1040, PD035901
• TAK-733 , preclínico para el mieloma múltiple . ^[8]

Investigación preclínica

El inhibidor de MEK aprobado clínicamente, cobimetinib, se ha investigado en combinación con la inhibición de PI3K en modelos preclínicos de cáncer de pulmón, donde el enfoque de tratamiento combinado condujo a una respuesta anticancerígena sinérgica. ^[9] Se ha sugerido que los enfoques terapéuticos codirigidos inducen efectos anticancerígenos mejorados, debido al bloqueo de la señalización compensatoria, la prevención o el retraso de la resistencia adquirida al tratamiento y la posibilidad de reducir la dosis de cada compuesto. ^{[10] [11]}

Referencias

1. Wang, Ding; Boerner, Scott A.; Winkler, James D.; Lorusso, Patricia M. (2007). "Experiencia clínica de inhibidores de MEK en la terapia del cáncer". Biochim Biophys Acta . 1773 (8): 1248–55. doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.11.009 . PMID  17194493.
2. "ASCO: Los inhibidores de MEK (solos o combinados con un inhibidor de BRAF) aumentan las opciones y los beneficios para los pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF". 2012.
3. Estado de mutación de KRAS/BRAF y activación de ERK1/2 como biomarcadores para la terapia con inhibidores de MEK1/2 en el cáncer colorrectal. 2009
4. Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y. "Medicamentos aprobados: la FDA aprueba encorafenib y binimetinib en combinación para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF". www.fda.gov . Consultado el 17 de julio de 2018 .
5. Jänne, Pasi A; Shaw, Alicia T; Pereira, José Rodrigues; Jeannin, Gaëlle; Vansteenkiste, Johan; Barrios, Carlos; Franke, Fabio André; Sonrió, Lynda; Zazulina, Victoria; Smith, Pablo; Smith, Ian; Crino, Lucio (2013). "Selumetinib más docetaxel para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación KRAS: un estudio de fase 2, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo". Oncología de The Lancet . 14 (1): 38–47. doi :10.1016/S1470-2045(12)70489-8. PMID  23200175.
6. Inhibidor de MEK PD-325901 para tratar el cáncer de mama avanzado, el cáncer de colon y el melanoma
7. Haura EB, Ricart AD, Larson TG, Stella PJ, Bazhenova L, Miller VA, Cohen RB, Eisenberg PD, Selaru P, Wilner KD, Gadgeel SM (2010). "Un estudio de fase II de PD-0325901, un inhibidor oral de MEK, en pacientes previamente tratados con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado". Clin Cancer Res . 16 (8): 2450–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-1920. PMID  20332327.
8. El inhibidor de MEK, TAK-733, reduce la proliferación, afecta el ciclo celular y la apoptosis y actúa en sinergia con otras terapias dirigidas en el mieloma múltiple. Febrero de 2016
9. Heavey, Susan; Cuffe, Sinead; Finn, Stephen; Young, Vincent; Ryan, Ronan; Nicholson, Siobhan; Leonard, Niamh; McVeigh, Niall; Barr, Martin; O'Byrne, Kenneth; Gately, Kathy (29 de noviembre de 2016). "En busca de sinergia: una investigación de la estrategia de inhibición codirigida PI3K/mTOR/MEK en el CPCNP". Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. doi :10.18632/oncotarget.12755. ISSN  1949-2553. PMC 5346733 . PMID  27765909. 
10. Heavey, Susan; O'Byrne, Kenneth J.; Gately, Kathy (abril de 2014). "Estrategias para la co-estimulación de la vía PI3K/AKT/mTOR en el CPCNP". Cancer Treatment Reviews . 40 (3): 445–456. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. ISSN  1532-1967. PMID  24055012.
11. Luszczak, Sabina; Kumar, Christopher; Sathyadevan, Vignesh Krishna; Simpson, Benjamin S.; Gately, Kathy A.; Whitaker, Hayley C.; Heavey, Susan (2020). "Inhibición de la quinasa PIM: enfoques terapéuticos codirigidos en el cáncer de próstata". Transducción de señales y terapia dirigida . 5 : 7. doi :10.1038/s41392-020-0109-y. ISSN  2059-3635. PMC 6992635. PMID 32025342  .