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Canal HCN

Los canales de nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (HCN) son proteínas integrales de membrana que sirven como canales de cationes dependientes de voltaje no selectivos en las membranas plasmáticas de las células del corazón y el cerebro . [1] Los canales de HCN a veces se denominan canales marcapasos porque ayudan a generar actividad rítmica dentro de grupos de células del corazón y el cerebro. Los canales de HCN se activan por hiperpolarización de la membrana, son permeables a Na + y K + y están constitutivamente abiertos a voltajes cercanos al potencial de membrana en reposo. [2] Los canales de HCN están codificados por cuatro genes ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) y se expresan ampliamente en todo el corazón y el sistema nervioso central . [3] [4]

La corriente a través de los canales HCN, denominada I f o I h ​​, desempeña un papel clave en el control de la ritmicidad cardíaca y neuronal y se denomina corriente de marcapasos o corriente "divertida". La expresión de isoformas individuales en sistemas heterólogos como las células de riñón embrionario humano ( HEK ), las células de ovario de hámster chino ( CHO ) y los ovocitos de Xenopus produce canales homotetraméricos capaces de generar corrientes iónicas con propiedades similares a las de la corriente nativa I f / I h , pero con diferencias cuantitativas en la dependencia del voltaje, la cinética de activación/desactivación y la sensibilidad al nucleótido AMP cíclico (cAMP): los canales HCN1 tienen un umbral más positivo para la activación, una cinética de activación más rápida y una menor sensibilidad al cAMP, mientras que los canales HCN4 son de activación lenta y muy sensibles al cAMP. HCN2 y HCN3 tienen propiedades intermedias. [5] [6] [7]

Estructura

Tetrámero del canal HCN1 humano

Los canales activados por hiperpolarización y controlados por nucleótidos cíclicos (HCN) pertenecen a la superfamilia de canales de K + controlados por voltaje (Kv) y controlados por nucleótidos cíclicos (CNG). Se cree que los canales HCN constan de cuatro subunidades idénticas o no idénticas que están incrustadas integralmente en la membrana celular para crear un poro conductor de iones. [8] Cada subunidad comprende seis dominios que abarcan la membrana (S1-6) que incluyen un supuesto sensor de voltaje (S4) y una región de poro entre S5 y S6 que lleva la firma del triplete GYG de los canales permeables al K + , y un dominio de unión a nucleótidos cíclicos (CNBD) en el extremo C. Las isoformas de HCN están altamente conservadas en sus regiones transmembrana centrales y en el dominio de unión a nucleótidos cíclicos (80-90 % idénticos), pero divergen en sus regiones citoplasmáticas amino y carboxiterminales. [6]

Los canales HCN están regulados tanto por moléculas intracelulares como extracelulares [ aclaración necesaria ] , pero lo más importante, por nucleótidos cíclicos (cAMP, cGMP, cCMP). [9] [10] [11] La unión de nucleótidos cíclicos reduce el potencial umbral de los canales HCN, activándolos así. cAMP es un agonista primario de HCN2 mientras que cGMP y cCMP también pueden unirse a él. Sin embargo, los tres son agonistas potentes. [12]

Función cardíaca

El HCN4 es la principal isoforma expresada en el nódulo sinoauricular , pero también se han descrito niveles bajos de HCN1 y HCN2. La corriente a través de los canales de HCN, llamada corriente de marcapasos ( If ), desempeña un papel clave en la generación y modulación de la ritmicidad cardíaca , [13] ya que son responsables de la despolarización espontánea en los potenciales de acción del marcapasos en el corazón. Las isoformas del HCN4 están reguladas por cCMP y cAMP y estas moléculas son agonistas en If . [ 14] [15]

Función en el sistema nervioso

Las cuatro subunidades del HCN se expresan en el cerebro. [4] Además de sus funciones propuestas en la regulación de la actividad rítmica u oscilatoria, los canales del HCN pueden controlar la forma en que las neuronas responden a la entrada sináptica. Los estudios iniciales sugieren funciones de los canales del HCN en el gusto agrio, la conducta motora coordinada y aspectos del aprendizaje y la memoria. Clínicamente, hay evidencia de que los canales del HCN desempeñan funciones en la epilepsia y el dolor neuropático . Se ha demostrado que los canales del HCN son importantes para los mecanismos dependientes de la actividad para el crecimiento de las neuronas sensoriales olfativas. [16]

Se han encontrado canales HCN1 y 2 en los ganglios de la raíz dorsal , los ganglios basales y las dendritas de las neuronas del hipocampo . Se ha descubierto que las neuronas corticales humanas tienen una cantidad particularmente alta de expresión del canal HCN1 en todas las capas. [17] El tráfico del canal HCN a lo largo de las dendritas en el hipocampo de ratas ha demostrado que los canales HCN se transportan rápidamente a la superficie en respuesta a la actividad neuronal. [18] También se han observado canales HCN en el núcleo retrotrapezoidal (RTN), un centro de control respiratorio que responde a señales químicas como el CO 2 . [ cita requerida ] Cuando se inhibe el HCN, la serotonina no estimula los quimiorreceptores en el RTN. Esto ilustra una conexión entre los canales HCN y la regulación respiratoria . [19] Debido a la naturaleza compleja de la regulación del canal HCN, así como a las interacciones complejas entre múltiples canales iónicos, los canales HCN están ajustados para responder a ciertos umbrales y agonistas. Se cree que esta complejidad afecta la plasticidad neuronal . [18]

Historia

El canal HCN fue identificado por primera vez en 1976 en el corazón por Noma e Irisawa y caracterizado por Brown, Difrancesco y Weiss [20].

Véase también

Referencias

  1. ^ Luthi A, McCormick DA. 1998. Neuron. Corriente H: propiedades de un marcapasos neuronal y de red. Vol. 21. págs. 9-12.
  2. ^ Benarroch EE. Canales HCN: función e implicaciones clínicas. Neurología. 15 de enero de 2013;80(3):304-10. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827dec42. PMID 23319474.
  3. ^ Kaupp UB, Seifert R. Diversidad molecular de los canales iónicos del marcapasos (2001) Annu Rev Physiol. 63:235-57. Revisión.
  4. ^ ab Notomi, T; Shigemoto, R (2004). "Localización inmunohistoquímica de las subunidades del canal Ih, HCN1-4, en el cerebro de la rata". J Comp Neurol . 471 (3): 241–276. doi : 10.1002/cne.11039 . PMID  14991560. S2CID  12236560.
  5. ^ Wahl-Schott, C; Biel, M (febrero de 2009). "Canales de HCN: estructura, regulación celular y función fisiológica". Cell Mol Life Sci . 66 (3): 470–94. doi :10.1007/s00018-008-8525-0. PMC 11131499 . PMID  18953682. S2CID  12774911. 
  6. ^ ab Baruscotti, M.; Bucchi, A.; DiFrancesco, D. (2005). "Fisiología y farmacología de la corriente ("divertida") del marcapasos cardíaco". Farmacología y terapéutica . 107 (1): 59–79. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.005. PMID  15963351.
  7. ^ Santoro, B; Tibbs, GR (1999). "La familia de genes HCN: base molecular de los canales marcapasos activados por hiperpolarización". Ann NY Acad Sci . 868 (1): 741–64. Bibcode :1999NYASA.868..741S. doi :10.1111/j.1749-6632.1999.tb11353.x. PMID  10414361. S2CID  38066720.
  8. ^ "Entrada de Swiss-Prot". Archivado desde el original el 27 de julio de 2011. Consultado el 15 de abril de 2008 .
  9. ^ He, Chao; Chen, Fang; Li, Bo; Hu, Zhian (2014). "Neurofisiología de los canales HCN: de las funciones celulares a las múltiples regulaciones". Progreso en neurobiología . 112 : 1–23. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.10.001. PMID  24184323. S2CID  37519503.
  10. ^ Mishra, Poonam; Narayanan, Rishikesh (1 de enero de 2015). "Los estados de alta conductancia y los canales de K+ de tipo A son reguladores potenciales del equilibrio de conductancia-corriente desencadenado por los canales de HCN". Revista de neurofisiología . 113 (1): 23–43. doi :10.1152/jn.00601.2013. ISSN  0022-3077. PMID  25231614.
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