stringtranslate.com

Ubiquitina hidrolasa carboxiterminal L1

La hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1 ( EC 3.1.2.15, hidrolasa C-terminal de ubiquitina , UCH-L1 ) es una enzima desubiquitinante .

Función

La UCH-L1 es un miembro de una familia de genes cuyos productos hidrolizan pequeños aductos C-terminales de ubiquitina para generar el monómero de ubiquitina. La expresión de la UCH-L1 es altamente específica de las neuronas y de las células del sistema neuroendocrino difuso y sus tumores. Está abundantemente presente en todas las neuronas (representa el 1-2% de la proteína cerebral total), y se expresa específicamente en neuronas y testículos/ovarios. [5] [6]

La tríada catalítica de UCH-L1 contiene una cisteína en la posición 90, un aspartato en la posición 176 y una histidina en la posición 161 que son responsables de su actividad hidrolasa. [7]

Relevancia para los trastornos neurodegenerativos

Una mutación puntual (I93M) en el gen que codifica esta proteína está implicada como causa de la enfermedad de Parkinson en una familia alemana, aunque este hallazgo es controvertido, ya que no se han encontrado otros pacientes con enfermedad de Parkinson con esta mutación. [8] [9]

Además, se ha descubierto que un polimorfismo (S18Y) en este gen está asociado con un riesgo reducido de enfermedad de Parkinson. [10] Se ha demostrado específicamente que este polimorfismo tiene actividad antioxidante. [11]

Otra función potencialmente protectora de UCH-L1 es su capacidad para estabilizar la monoubiquitina , un componente importante del sistema de proteosoma de ubiquitina . Se cree que al estabilizar los monómeros de ubiquitina y, por lo tanto, evitar su degradación, UCH-L1 aumenta la cantidad disponible de ubiquitina para ser etiquetada en proteínas destinadas a ser degradadas por el proteosoma. [12]

El gen también está asociado con la enfermedad de Alzheimer y es necesario para la función sináptica y cognitiva normal . [13] La pérdida de Uchl1 aumenta la susceptibilidad de las células beta pancreáticas a la muerte celular programada, lo que indica que esta proteína desempeña un papel protector en las células neuroendocrinas e ilustra un vínculo entre la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas. [14]

Los pacientes con neurodegeneración de inicio temprano en la que la mutación causal estaba en el gen UCHL1 (específicamente, el dominio de unión a la ubiquitina, E7A) presentan ceguera, ataxia cerebelosa, nistagmo, disfunción de la columna dorsal y disfunción de la neurona motora superior. [15]

Expresión ectópica

Aunque la expresión de la proteína UCH-L1 es específica de las neuronas y el tejido testicular/ovárico, se ha descubierto que se expresa en ciertas líneas celulares de tumores pulmonares. [16] Esta expresión anormal de UCH-L1 está implicada en el cáncer y ha llevado a la designación de UCH-L1 como un oncogén . [17] Además, hay evidencia de que UCH-L1 podría desempeñar un papel en la patogénesis de la glomerulonefritis membranosa, ya que se observó la expresión de novo de UCH-L1 en los podocitos en PHN, el modelo de rata de mGN humana. [18] Se cree que esta expresión de UCH-L1 induce al menos en parte la hipertrofia de los podocitos. [19]

Estructura de la proteína

La UCH-L1 humana y la proteína estrechamente relacionada UCHL3 tienen una de las estructuras de nudos más complejas descubiertas hasta ahora para una proteína, con cinco cruces de nudos. Se especula que una estructura de nudos puede aumentar la resistencia de una proteína a la degradación en el proteasoma . [20] [21]

La conformación de la proteína UCH-L1 también puede ser una indicación importante de neuroprotección o patología. Por ejemplo, se ha demostrado que el dímero UCH-L1 exhibe la actividad de ligasa potencialmente patógena y puede conducir al aumento mencionado anteriormente en la agregación de α-sinucleína. [22] Se ha demostrado que el polimorfismo S18Y de UCH-L1 es menos propenso a la dimerización. [12]

Interacciones

Se ha demostrado que la hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1 interactúa con la subunidad 5 del homólogo fotomorfogénico constitutivo de COP9 . [23]

También se ha demostrado que la UCH-L1 interactúa con la α-sinucleína , otra proteína implicada en la patología de la enfermedad de Parkinson . Se informa que esta actividad es el resultado de su actividad de ubiquitil ligasa, que puede estar asociada con la mutación patogénica I93M en el gen. [22]

Más recientemente, se ha demostrado que la UCH-L1 interactúa con la ligasa E3, parkin . Se ha demostrado que parkin se une y ubiquitinila a la UCH-L1 para promover la degradación lisosomal de la UCH-L1. [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000154277 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029223 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (junio de 1983). "Aislamiento de PGP 9.5, una nueva proteína específica de neuronas humanas detectada mediante electroforesis bidimensional de alta resolución". Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542–7. doi :10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. PMID  6343558. S2CID  24386913.
  6. ^ "Gen Entrez: UCHL1 ubiquitina carboxilo-terminal esterasa L1 (ubiquitina tiolesterasa)".
  7. ^ Das C, Hoang QQ, Kreinbring CA, Luchansky SJ, Meray RK, Ray SS, Lansbury PT, Ringe D, Petsko GA (marzo de 2006). "Base estructural de la plasticidad conformacional de la ubiquitina hidrolasa UCH-L1 asociada a la enfermedad de Parkinson". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (12): 4675–80. Bibcode :2006PNAS..103.4675D. doi : 10.1073/pnas.0510403103 . PMC 1450230 . PMID  16537382. 
  8. ^ Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (octubre 1998). "La vía de la ubiquitina en la enfermedad de Parkinson". Naturaleza . 395 (6701): 451–2. Código Bib :1998Natur.395..451L. doi :10.1038/26652. PMID  9774100. S2CID  204997455.
  9. ^ Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (julio de 1999). "La mutación Ile93Met en el gen de la ubiquitina carboxiterminal hidrolasa-L1 no se observa en casos europeos con enfermedad de Parkinson familiar". Neuroscience Letters . 270 (1): 1–4. doi :10.1016/s0304-3940(99)00465-6. PMID  10454131. S2CID  26352360.
  10. ^ Wang J, Zhao CY, Si YM, Liu ZL, Chen B, Yu L (julio de 2002). "Polimorfismos de ACT y UCH-L1 en la enfermedad de Parkinson y edad de aparición". Trastornos del movimiento . 17 (4): 767–71. doi :10.1002/mds.10179. PMID  12210873. S2CID  23026015.
  11. ^ Kyratzi E, Pavlaki M, Stefanis L (julio de 2008). "La variante polimórfica S18Y de UCH-L1 confiere una función antioxidante a las células neuronales". Genética molecular humana . 17 (14): 2160–71. doi : 10.1093/hmg/ddn115 . PMID  18411255.
  12. ^ ab Osaka H, ​​Wang YL, Takada K, Takizawa S, Setsuie R, Li H, Sato Y, Nishikawa K, Sun YJ, Sakurai M, Harada T, Hara Y, Kimura I, Chiba S, Namikawa K, Kiyama H, Noda M, Aoki S, Wada K (agosto de 2003). "La hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1 se une a la monoubiquitina en la neurona y la estabiliza". Genética molecular humana . 12 (16): 1945–58. doi : 10.1093/hmg/ddg211 . PMID  12913066.
  13. ^ Gong B, Cao Z, Zheng P, Vitolo OV, Liu S, Staniszewski A, Moolman D, Zhang H, Shelanski M, Arancio O (agosto de 2006). "La ubiquitina hidrolasa Uch-L1 rescata las disminuciones inducidas por beta-amiloide en la función sináptica y la memoria contextual". Cell . 126 (4): 775–88. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.046 . PMID  16923396. S2CID  10916274.
  14. ^ Chu KY, Li H, Wada K, Johnson JD (enero de 2012). "La hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina es necesaria para la supervivencia y la función de las células beta pancreáticas en condiciones lipotóxicas". Diabetologia . 55 (1): 128–40. doi : 10.1007/s00125-011-2323-1 . PMID  22038515.
  15. ^ Bilguvar K, Tyagi NK, Ozkara C, Tuysuz B, Bakircioglu M, Choi M, Delil S, Caglayan AO, Baranoski JF, Erturk O, Yalcinkaya C, Karacorlu M, Dincer A, Johnson MH, Mane S, Chandra SS, Louvi A, Boggon TJ, Lifton RP, Horwich AL, Gunel M (febrero de 2013). "La pérdida recesiva de la función de la ubiquitina hidrolasa neuronal UCHL1 conduce a una neurodegeneración progresiva de inicio temprano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (9): 3489–94. Código Bibliográfico :2013PNAS..110.3489B. doi : 10.1073/pnas.1222732110 . Número de modelo : PMID 23359680  . 
  16. ^ Liu Y, Lashuel HA, Choi S, Xing X, Case A, Ni J, Yeh LA, Cuny GD, Stein RL, Lansbury PT (septiembre de 2003). "Descubrimiento de inhibidores que aclaran el papel de la actividad de UCH-L1 en la línea celular de cáncer de pulmón H1299". Química y biología . 10 (9): 837–46. doi : 10.1016/j.chembiol.2003.08.010 . PMID  14522054.
  17. ^ Hussain S, Foreman O, Perkins SL, Witzig TE, Miles RR, van Deursen J, Galardy PJ (septiembre de 2010). "La desubiquitinasa UCH-L1 es un oncogén que impulsa el desarrollo del linfoma in vivo al desregular la señalización de PHLPP1 y Akt". Leucemia . 24 (9): 1641–55. doi :10.1038/leu.2010.138. PMC 3236611 . PMID  20574456. 
  18. ^ Meyer-Schwesinger C, Meyer TN, Münster S, Klug P, Saleem M, Helmchen U, Stahl RA (febrero de 2009). "Un nuevo papel para la hidrolasa L1 de la ubiquitina C-terminal neuronal (UCH-L1) en la formación del proceso podocitario y la lesión podocitaria en glomerulopatías humanas". The Journal of Pathology . 217 (3): 452–64. doi :10.1002/path.2446. PMID  18985619. S2CID  23851206.
  19. ^ Lohmann F, Sachs M, Meyer TN, Sievert H, Lindenmeyer MT, Wiech T, Cohen CD, Balabanov S, Stahl RA, Meyer-Schwesinger C (julio de 2014). "UCH-L1 induce hipertrofia de podocitos en nefropatía membranosa por acumulación de proteínas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1842 (7): 945–58. doi :10.1016/j.bbadis.2014.02.011. PMID  24583340.
  20. ^ Peterson, Ivars (14 de octubre de 2006). "Nudos en las proteínas". Science News. Archivado desde el original el 21 de abril de 2008. Consultado el 11 de septiembre de 2008 .
  21. ^ Virnau P, Mirny LA, Kardar M (septiembre de 2006). "Nudos intrincados en proteínas: función y evolución". PLOS Computational Biology . 2 (9): e122. Bibcode :2006PLSCB...2..122V. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020122 . PMC 1570178 . PMID  16978047. 
  22. ^ ab Liu Y, Fallon L, Lashuel HA, Liu Z, Lansbury PT (octubre de 2002). "El gen UCH-L1 codifica dos actividades enzimáticas opuestas que afectan la degradación de la alfa-sinucleína y la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson". Cell . 111 (2): 209–18. doi : 10.1016/s0092-8674(02)01012-7 . PMID  12408865. S2CID  6849108.
  23. ^ Caballero OL, Resto V, Patturajan M, Meerzaman D, Guo MZ, Engles J, Yochem R, Ratovitski E, Sidransky D, Jen J (mayo de 2002). "Interacción y colocalización de PGP9.5 con JAB1 y p27 (Kip1)". Oncogén . 21 (19): 3003–10. doi : 10.1038/sj.onc.1205390. PMID  12082530. S2CID  20004395.
  24. ^ McKeon JE, Sha D, Li L, Chin LS (mayo de 2015). "La poliubiquitinación de K63 mediada por parkina dirige la hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina para su degradación por el sistema de autofagia-lisosoma". Ciencias de la vida celular y molecular . 72 (9): 1811–24. doi :10.1007/s00018-014-1781-2. PMC 4395523 . PMID  25403879. 

Lectura adicional

Enlaces externos