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Respuesta al choque térmico

La respuesta al choque térmico ( HSR ) es una respuesta al estrés celular que aumenta el número de chaperonas moleculares para combatir los efectos negativos sobre las proteínas causados ​​por factores estresantes como el aumento de las temperaturas , el estrés oxidativo y los metales pesados . [1] En una célula normal, la proteostasis (homeostasis de las proteínas) debe mantenerse porque las proteínas son las principales unidades funcionales de la célula. [2] Muchas proteínas adoptan una configuración definida en un proceso conocido como plegamiento de proteínas para poder realizar sus funciones biológicas. Si estas estructuras se alteran, los procesos críticos podrían verse afectados, provocando daño o muerte celular. [3] La respuesta al choque térmico se puede emplear bajo estrés para inducir la expresión de proteínas de choque térmico (HSP), muchas de las cuales son chaperonas moleculares, que ayudan a prevenir o revertir el plegamiento incorrecto de las proteínas y proporcionan un entorno para el plegamiento adecuado. [4]

El plegamiento de proteínas ya representa un desafío debido al abarrotado espacio intracelular donde pueden surgir interacciones aberrantes; Se vuelve más difícil cuando los factores estresantes ambientales pueden desnaturalizar las proteínas y provocar que se produzcan aún más plegamientos no nativos. [5] Si el trabajo de las chaperonas moleculares no es suficiente para evitar el plegamiento incorrecto, la proteína puede ser degradada por el proteosoma o la autofagia para eliminar cualquier agregado potencialmente tóxico. [6] Las proteínas mal plegadas, si no se controlan, pueden provocar una agregación que impide que la proteína adopte su conformación adecuada y, finalmente, conduce a la formación de placa, lo que puede observarse en diversas enfermedades. [7] Las proteínas de choque térmico inducidas por la HSR pueden ayudar a prevenir la agregación de proteínas asociada con enfermedades neurodegenerativas comunes como la enfermedad de Alzheimer , Huntington o Parkinson . [8]

El diagrama muestra las acciones tomadas cuando se introduce una tensión en la célula. El estrés inducirá HSF-1 y hará que las proteínas se pleguen mal. Las chaperonas moleculares ayudarán a estas proteínas a plegarse correctamente o, si el grado de plegamiento incorrecto es demasiado grave, la proteína se eliminará a través del proteosoma o la autofagia.

Inducción de la respuesta al choque térmico.

Con la introducción de factores estresantes ambientales, la célula debe poder mantener la proteostasis. La sujeción aguda o crónica a estas condiciones dañinas provoca una respuesta citoprotectora para promover la estabilidad del proteoma. [9] Las HSP (por ejemplo, HSP70 , HSP90 , HSP60 , etc.) están presentes en condiciones normales, pero bajo estrés por calor, están reguladas positivamente por el factor de transcripción factor de choque térmico 1 ( HSF1 ). [10] [11] Hay cuatro factores de transcripción diferentes que se encuentran en los vertebrados (HSF 1–4), donde el principal regulador de las HSP es HSF1, mientras que σ 32 es el factor de transcripción de choque térmico en E. coli. [12] [13] Cuando no está unido al ADN, HSF1 se encuentra en un estado monomérico donde está inactivo y regulado negativamente por chaperonas. [14] Cuando ocurre un estrés, estas chaperonas se liberan debido a la presencia de proteínas desnaturalizadas y varios cambios conformacionales en HSF1 hacen que se someta a una localización nuclear donde se vuelve activo a través de la trimerización. [15] [14] HSF1 recién trimerizado se unirá a elementos de choque térmico (HSE) ubicados en regiones promotoras de diferentes HSP para activar la transcripción del ARNm de HSP. El ARNm eventualmente se transcribirá y comprenderá las HSP reguladas positivamente que pueden aliviar el estrés actual y restaurar la proteostasis. [12] HSF1 también regulará la expresión de HSP mediante modificaciones epigenéticas. El HSR eventualmente se atenuará a medida que HSF1 regrese a su forma monomérica, regulada negativamente mediante la asociación con HSP70 y HSP90 junto con modificaciones postraduccionales adicionales. [16] El HSR no sólo participa en el aumento de los niveles de transcripción de las HSP; Otras facetas incluyen la estabilidad del ARNm inducida por estrés, que previene errores en el ARNm y un control mejorado durante la traducción para impedir el plegamiento incorrecto. [17]

chaperonas moleculares

Las chaperonas moleculares suelen denominarse proteínas que se asocian y ayudan a otras proteínas a alcanzar una conformación nativa sin estar presentes en el estado final. [18] Las chaperonas se unen a su sustrato (es decir, una proteína mal plegada) de una manera dependiente de ATP para realizar una función específica. [19] Los residuos hidrofóbicos expuestos son un problema importante con respecto a la agregación de proteínas porque pueden interactuar entre sí y formar interacciones hidrofóbicas. [20] El trabajo de los acompañantes es prevenir esta agregación uniéndose a los residuos o proporcionando a las proteínas un entorno "seguro" para plegarse adecuadamente. [21] También se cree que las proteínas de choque térmico desempeñan un papel en la presentación de fragmentos de proteínas (o péptidos ) en la superficie celular para ayudar al sistema inmunológico a reconocer las células enfermas. [22] Las principales HSP involucradas en el HSR incluyen HSP70, HSP90 y HSP60. [5] Las chaperonas incluyen las HSP70 y las HSP90, mientras que las HSP60 se consideran chaperoninas. [17]

La familia de chaperonas HSP70 es el principal sistema HSP dentro de las células y desempeña un papel clave en la traducción, post-traducción, prevención de agregados y replegamiento de proteínas agregadas. [23] Cuando se traduce una proteína naciente, HSP70 puede asociarse con las regiones hidrofóbicas de la proteína para evitar interacciones defectuosas hasta que se complete la traducción. [24] El plegamiento de proteínas postraduccional ocurre en un ciclo en el que la proteína se une/libera de la chaperona, lo que permite enterrar los grupos hidrofóbicos y ayuda a superar la energía necesaria para plegarse de manera oportuna. [25] HSP70 desempeña un papel en la desagregación de proteínas utilizando el mecanismo antes mencionado; la chaperona se unirá a los residuos hidrófobos expuestos y desensamblará parcial o totalmente la proteína, lo que permitirá que HSP70 ayude en el replegamiento adecuado. [26] Cuando las proteínas están más allá del punto de replegamiento, las HSP70 pueden ayudar a dirigir estos agregados potencialmente tóxicos para que sean degradados por el proteosoma o mediante la autofagia. [27] Las HSP90 son paralelas a las HSP70 con respecto al replegamiento de las proteínas y su uso en la eliminación de proteínas. [4] Una diferencia entre las dos HSP es la capacidad de la HSP90 para mantener las proteínas en una configuración desplegada pero estable hasta que una señal hace que la proteína se transloque y complete su plegamiento. [24]

A veces, HSP70 no puede ayudar eficazmente a una proteína a alcanzar su estructura tridimensional final; La razón principal es que las barreras termodinámicas para el plegado son demasiado altas para que las pueda cumplir el acompañante. [23] Debido a que el espacio intracelular está muy poblado, a veces las proteínas necesitan un espacio aislado para evitar interacciones aberrantes entre otras proteínas, que es proporcionado por chaperoninas o HSP60. [7] Las HSP60 tienen forma de barril y son adecuadas para unirse a los residuos hidrofóbicos de las proteínas. [28] Una vez que una tapa se une a la chaperonina, la proteína queda libre dentro del barril para sufrir un colapso hidrofóbico y alcanzar una conformación estable. [29] Una vez que se retira la tapa, la proteína puede plegarse correctamente y continuar para realizar su función o regresar a una HSP si aún no está plegada con precisión. [30] Estas chaperonas funcionan para eliminar la agregación y acelerar significativamente el plegamiento de proteínas. [20]

Descubrimiento

El descubrimiento de la respuesta al choque térmico se atribuye al genetista italiano Ferruccio Ritossa , quien observó cambios llamados "bocanadas" cromosómicas en respuesta a la exposición al calor mientras trabajaba con los cromosomas politenos de Drosophila . [31] [32] Según su propia cuenta, el descubrimiento fue el resultado fortuito de una temperatura elevada involuntaria en una incubadora de laboratorio. [33] Las observaciones de Ritossa, reportadas en 1962, [34] fueron descritas más tarde como "el primer estrés ambiental conocido que actúa directamente sobre la actividad genética" [31] pero inicialmente no fueron citadas ampliamente. [31] [35] La importancia de estas observaciones se hizo más clara en la década de 1970, cuando se descubrió una clase distinta de proteínas de choque térmico en el laboratorio de Herschel K. Mitchell , [36] y cuando se informaron respuestas de choque térmico en otros organismos y llegó a ser reconocido como universal. [31] [35] [37]

Ver también

Referencias

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