La guanilil ciclasa soluble ( sGC ) es uno de los gasorreceptores del óxido nítrico , NO. Es soluble, es decir, completamente intracelular. Esta enzima está implicada, en particular, en la vasodilatación . En los seres humanos, está codificada por los genes GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 y GUCY1B3 .
Está clasificado con el número CE 4.6.1.2. [1]
La sGC es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa (1, 2) y una subunidad beta (1, 2) que se une al hemo. Cada subunidad consta de cuatro dominios: un dominio HNOX N-terminal, un dominio similar a PAS, un dominio de hélice superenrollada y un dominio catalítico C-terminal. La enzima de mamíferos contiene un hemo por dímero, con un ligando de histidina proximal ubicado en el dominio HNOX de la subunidad beta 1. En su forma Fe(II), esta fracción hemo es el objetivo del óxido nítrico , que es sintetizado por las células endoteliales después de la estimulación adecuada. La unión del óxido nítrico al hemo da como resultado la activación del dominio catalítico C-terminal, que produce cGMP a partir de GTP.
El dominio HNOX (óxido nítrico/enlace de oxígeno al hemo) de la subunidad beta de sGC contiene el grupo hemo prostético y forma parte de una familia de proteínas sensoras relacionadas que se encuentran en una amplia variedad de organismos. El dominio HNOX utiliza el hemo unido para detectar ligandos gaseosos como óxido nítrico, oxígeno y/o posiblemente monóxido de carbono. Si bien el dominio HNOX de sGC no tiene estructura disponible, se han cristalizado varios dominios HNOX bacterianos (códigos pdb 1U55, 1XBN, 2O09 y otros).
El sGC también contiene un dominio regulador de tipo PAS. El dominio PAS, que debe su nombre a las tres primeras proteínas en las que se encontró (proteína del reloj de período, proteína ARNT y proteína Single minded), es un dominio sensor que se ha encontrado en una gran variedad de proteínas y puede funcionar junto con una variedad de grupos prostéticos como sensor para una variedad de condiciones, incluida la luz, el estrés oxidativo o los gases diatómicos. En el caso del sGC, el dominio PAS media la formación de heterodímeros y puede desempeñar un papel en la propagación de señales desde el dominio HNOX al dominio de la guanilato ciclasa catalítica. Si bien el dominio PAS del sGC no tiene una estructura disponible, se ha cristalizado el dominio PAS de una proteína con una alta homología de secuencia con el sGC (código pdb 2P04).
El dominio PAS de sGC está seguido por una región superenrollada extendida, que contiene un segmento llamado hélice de señalización, que se encuentra en una variedad de proteínas de señalización. Se ha determinado la estructura cristalina de la región superenrollada de la subunidad beta de sGC (código pdb 3HLS).
El dominio de guanilato ciclasa de 250 residuos en el extremo C de sGC está altamente conservado en guanilil ciclasas solubles y unidas a la membrana, y comparte una homología significativa con los dominios catalíticos de muchas adenilil ciclasas. En 2008, se informaron las primeras estructuras de un dominio de guanilato ciclasa bacteriana (código pdb 2W01) y un dominio catalítico de guanilato ciclasa de sGC (código pdb 3ET6). A fines de 2009, se informó la estructura cristalina de un dominio catalítico de guanilato ciclasa humana, la de la subunidad beta (código pdb 2WZ1).
Queda por determinar la estructura completa de los dominios ensamblados de sGC.
El NO produce un aumento de al menos 200 veces en la actividad de la sGC. Debido a que el óxido nítrico tiene un orbital pi* parcialmente lleno, la unión posterior prefiere una geometría doblada para el complejo hemo-NO. El NO tiene un fuerte efecto trans, en el que el enlace histidina-hierro se debilita cuando la unión del NO deslocaliza los electrones al orbital dz2 hacia el ligando axial. Por lo tanto, la unión del óxido nítrico al hemo ferroso en la posición distal da lugar a un complejo His-Fe-NO que se disocia en un complejo Fe-NO de 5 coordenadas. Sin embargo, la identificación de dos procesos distintos dependientes de [NO] en la activación de la sGC ha llevado a la especulación de que un NO proximal es responsable del desplazamiento de la histidina, dando lugar a un complejo intermedio NO-Fe-NO de 6 coordenadas. Dependiendo de la concentración del producto, el intermedio puede disociarse a una de las dos formas de 5 coordenadas, la forma distalmente ligada al NO más activa o la forma proximalmente ligada al NO menos activa. Una hipótesis alternativa afirma que un segundo sitio de unión no hemo es responsable del segundo proceso de activación dependiente de NO para dar lugar a la enzima completamente activa. [2]
En condiciones de estrés oxidativo, el Fe(II)sGC puede oxidarse y perder su hemo. El apo-sGC libre de hemo ya no responde al NO, pero sí a los llamados compuestos activadores del sGC. Estos últimos se unen al bolsillo vacío del hemo y activan la enzima de manera similar a la activación del Fe(II)sGC por el NO.
Además, la sGC contiene un sitio alostérico al que se unen los estimuladores de la sGC. Estos potencian la señalización NO-sGC, de modo que concentraciones submáximas de NO alcanzan una activación máxima de la sGC. Por sí solos, los estimuladores de la sGC tienen solo un efecto marginal sobre la sGC.
Como el NO puede unirse al hemo, no está claro si el NO puede competir con los gasorreceptores de O 2 . [3] [4]
Riociguat (nombre comercial Adempas) fue el primer fármaco de una nueva clase de estimuladores de GCs, que tratan dos formas de hipertensión pulmonar (HP): hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) e hipertensión arterial pulmonar (HAP). [5]
Cinaciguat fue otro estimulador de GCs que no logró demostrar efectividad en ensayos clínicos para insuficiencia cardíaca aguda descompensada debido a una alta incidencia de eventos hipotensores inducidos por el tratamiento que requirieron intervención de emergencia. [6] [7]
Vericiguat (Verquvo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2021. [8] [9] [10]
