Los macrófagos del fumador son macrófagos alveolares cuyas características, incluyendo apariencia, celularidad, fenotipos , respuesta inmune y otras funciones, se han visto afectadas por la exposición a los cigarrillos . [1] Estas células inmunes alteradas se derivan de varias vías de señalización y son capaces de inducir numerosas enfermedades respiratorias . Están involucradas en el asma , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), fibrosis pulmonar y cáncer de pulmón . [2] Los macrófagos del fumador se observan tanto en fumadores de primera mano como de segunda mano, por lo que cualquier persona expuesta al contenido del cigarrillo, o extracto de humo de cigarrillo (CSE), sería susceptible a estos macrófagos, lo que a su vez conduce a futuras complicaciones. [3]
Los macrófagos alveolares son cruciales en el procesamiento de sustancias inhaladas, incluyendo los químicos del cigarrillo y las partículas en suspensión . [4] Los químicos del tabaco, como la nicotina , el alquitrán y el monóxido de carbono , estimulan varias vías fisiológicas, que influyen en el reclutamiento y las funciones de estos macrófagos. Algunos de los macrófagos del fumador son reclutados de los monocitos circulantes mientras que otros son los macrófagos alveolares originales que residen en el pulmón. Los procesos bioquímicos también conducen a la inmunomodulación y a procesos de reparación desregulados, por lo que el mal funcionamiento de los macrófagos hace que los individuos sean más susceptibles a las infecciones. [5] [2] Además, estas sustancias inhaladas pueden entrar en el torrente sanguíneo, especialmente la nicotina que se transporta rápidamente al cerebro, lo que lleva a la adicción; posteriormente se distribuirá por todo el cuerpo, lo que provocará carcinoma en el futuro. [6]
La morbilidad del tabaquismo es de casi el 50%, con 7 millones de fumadores habituales y 1,2 millones de fumadores pasivos que mueren cada año. [8] Independientemente de si se trata de fumadores activos o pasivos, se encuentra acumulación de macrófagos en los pulmones. [3] [5] Los métodos de diagnóstico para las enfermedades relacionadas con el tabaquismo incluyen el lavado broncoalveolar , que también se puede utilizar para examinar los macrófagos del fumador además de las células inflamatorias aumentadas en el lumen alveolar. [1]
La absorción de alquitrán de los cigarrillos se acumula en los macrófagos alveolares y causa autofluorescencia. [4] Sin embargo, la intensidad de la fluorescencia es independiente de la exposición al cigarrillo. Esto indica una capacidad máxima de absorción de alquitrán; el exceso de alquitrán no puede ser retenido por los macrófagos. Otro pigmento en los macrófagos del fumador es la hemosiderina , que participa en la homeostasis del hierro. Los macrófagos pigmentados cargados de hemosiderina son de color marrón amarillento y se encuentran en el bronquiolo y el espacio alveolar peribronquiolar. [9] La presencia de estos macrófagos sucios ha sido una característica de muchas enfermedades pulmonares relacionadas con el tabaquismo. [9] [10]
Un macrófago puede polarizarse en el fenotipo clásico M1 o M2, y este fenómeno se puede observar en el consumo de cigarrillos. [2] En este esquema de polarización, se han observado marcadores M1 más bajos y marcadores M2 más altos. [4] La reprogramación de macrófagos implica una inflamación desregulada que puede dañar las células pulmonares sanas.
La polarización de los macrófagos está mediada por tres vías de señalización principales: NF-κB , MAPK y JAK/STAT . [2] Cada cascada de señalización puede conducir a diferentes resultados según la duración del historial de tabaquismo. Por lo tanto, es importante evaluar las características de los participantes de la investigación y especificar las condiciones experimentales al examinar los macrófagos de los fumadores. Se anticipa que fumar cigarrillos inhibe la transducción de señales que altera la expresión genética y el perfil de citocinas con un aumento del fenotipo similar a M2. Este rasgo está involucrado en la antiinflamación y la reparación de tejidos, pero también puede ser profibrótico. [11] Sin embargo, algunos estudios encontraron variación en la polarización convencional y encontraron polarización dual en múltiples enfermedades, aunque la dirección y el grado de polarización también son diferentes en las distintas enfermedades. [4] A pesar de la contradicción, los tratamientos dirigidos al proceso de polarización tienen resultados prometedores.
En el tabaquismo a largo plazo o en enfermedades establecidas, el CSE no solo disminuye la producción de citocinas proinflamatorias , sino que también altera la señalización de TLR2 y TLR4 . [2] Su efecto inhibidor sobre NF-κB también induce la apoptosis del macrófago alveolar. La exposición prolongada al CSE conduce, por tanto, a la polarización M2. Mientras tanto, las vías de NF-κB se activarán con una concentración baja de CSE o en individuos no expuestos previamente. La mayor actividad de NF-κB regula positivamente la producción de citocinas proinflamatorias TNF-α , IL-1β e IL-8 . La exposición a corto plazo atrae macrófagos y neutrófilos al pulmón con un aumento de 4 veces en la celularidad. [4] [2] La corta duración también sesga la polarización hacia el fenotipo M1. Sin embargo, el número de células inmunes se normalizará en 6 meses, lo que demuestra el cambio en la dirección de la señalización.
Se ejercen efectos similares dependientes del tiempo y la dosis del CSE sobre la polarización de los macrófagos a través de la vía de señalización MAPK, que involucra a JNK y ERK como moléculas de señalización intermediarias. [2] En condiciones patológicas debido al tabaquismo a largo plazo, la inactivación de JNK reduce los niveles de especies reactivas de nitrógeno y citocinas proinflamatorias con un fenotipo más parecido al M2. Sin embargo, la exposición breve al CSE desencadena la activación de ERK que aumenta los niveles de MUC1 , TNF-a e IL-8 para producir efectos inflamatorios.
El contenido de los cigarrillos también modula la actividad de múltiples proteínas STAT . [2] En respuesta al tabaquismo, se estimula la señalización de STAT3 y STAT6 para potenciar el fenotipo similar a M2 con niveles elevados de IL-6 , IL-10 , IL-12 y TGF-γ . Mientras tanto, se reducirían los productos químicos nitrogenados tóxicos y el estrés oxidativo. En situaciones posteriores al tabaquismo, la reducción de STAT1 se asocia con un fenotipo similar a M1 y la regulación negativa de la señalización de IFN-γ .
La nicotina presente en los cigarrillos modula las vías de señalización antes mencionadas al unirse a los receptores nicotínicos α-7 en los macrófagos o las neuronas, activando así la vía antiinflamatoria colinérgica . [12] Por lo tanto, los cambios pueden mediarse directamente mediante la unión de la nicotina a los macrófagos o indirectamente a través del nervio vago . Tras la unión, la inhibición de las vías NF-κB y la activación de las vías JAK2/STAT3 conducen a una sobreinhibición de las citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, a un desequilibrio hacia las citocinas antiinflamatorias. El resultado puede ser letal si no se controla la inflamación.
Los cigarrillos contienen una pequeña cantidad de hierro, pero acumulativamente una cantidad mayor en el tabaquismo diario. [13] La creciente exposición al hierro en los pulmones y las vías respiratorias afecta tanto la homeostasis del hierro respiratorio como sistémico al modificar la respuesta celular. Aunque no se ha establecido un vínculo etiológico directo, hay un aumento de 4 veces en el nivel de hierro intracelular y una liberación concomitante de hierro observada en los macrófagos del fumador. [4] [13] Si bien la carga de hierro afecta la activación y las funciones de los macrófagos, el exceso de hierro extracelular favorece el crecimiento bacteriano. Normalmente, los macrófagos alveolares activados secretan lipocalina-2 que atrapa sideróforos bacterianos y evita la captación bacteriana de hierro. El desequilibrio de hierro a nivel local en el pulmón da como resultado un mayor riesgo de infección.
La hemosiderina es el depósito de hierro en el macrófago del fumador, no la ferritina . Se forma durante una hemorragia o un metabolismo anormal de la ferritina. [14] [15] De hecho, la acumulación de hierro causa estrés oxidativo que resulta en daño pulmonar y disfunción mitocondrial. [13] El nivel de macrófagos cargados de hemosiderina también está asociado con parámetros de hemodinámica pulmonar que se utilizan para evaluar la hipertensión pulmonar en la etapa temprana de las enfermedades. [16]
La homeostasis del hierro se ha asociado con la polarización y reprogramación de los macrófagos a pesar de la causalidad poco clara en el hierro del cigarrillo. [13] El macrófago M1 demuestra altas actividades de los genes TF , HAMP y FTH1 que median la captación de hierro. El macrófago M2, por otro lado, expresa FPN1 que causa la liberación de hierro. La suplementación con hierro a ratones predispone a los macrófagos al fenotipo M2 e inhibe la inflamación mediada por M1.
Las funciones inmunes en los macrófagos del fumador están comprometidas, por lo que los patógenos de las vías respiratorias tienen más probabilidades de acumularse y causar infección. [17] Los macrófagos del fumador tienen una expresión reducida de antígenos HLA-DR , lo que causa inmunosupresión. [18] [19] Además, la nicotina altera la fagocitosis de M. tuberculosis y también induce inmunosupresión a través de la activación de los receptores nicotínicos alfa-7. [4] [17] Mientras tanto, debido a la señalización TLR2 y TLR4 deteriorada, los macrófagos no reconocen los patógenos, por lo que hay una disminución en la eliminación de patógenos. [17] Por lo tanto, los fumadores son propensos a la infección aguda del tracto respiratorio y la neumonía adquirida en la comunidad . [20]
Se ha demostrado que el asma tiene una relación causal con el tabaquismo debido a la reacción inflamatoria modificada. [21] Los macrófagos alveolares se reclutarán excesivamente en la pared de las vías respiratorias, lo que hará que las vías respiratorias sean más estrechas para el paso del oxígeno. Algunos pacientes también pueden verse afectados por la remodelación de las vías respiratorias. Los macrófagos del fumador afectan las fibras elásticas de la capa de moco de las vías respiratorias, lo que tensa el lumen y provoca asma. Los síntomas del asma incluyen sibilancia, tos y malestar en el pecho. Para mejorar la situación, se administrarán medicamentos que supriman la respuesta inflamatoria o relajen las vías respiratorias, de modo que el aire pueda pasar a través de ellas. [22]
Se ha descubierto que el tabaquismo es el factor causal más importante que conduce a la EPOC. [23] Debido a la respuesta inflamatoria alterada de los macrófagos, el tabaquismo induce inflamación en toda la vía aérea, lo que a su vez obstruye el flujo de aire. Los síntomas de la EPOC incluyen tos persistente, sibilancia, infecciones en el pecho y disnea. Los tratamientos para la EPOC suelen centrarse en la fuente del problema, que es el tabaquismo, por lo que el tratamiento general consiste en la rehabilitación del tabaquismo, que incluye terapia de reemplazo de nicotina , terapia mental para asesoramiento y apoyo para dejar de fumar. En ciertos casos urgentes, también se produce una constricción directa, en la que los broncodilatadores permiten que la vía aérea se dilate.
Fumar tabaco se ha asociado con el cáncer principalmente a lo largo del tracto respiratorio, pero también puede provocar cáncer en la vejiga y la pelvis renal. [24] Al fumar, se inhalan sustancias químicas cancerígenas, lo que afecta a la respuesta inflamatoria. Como la inflamación juega un papel importante en la inducción del cáncer, y el tabaquismo afecta a la respuesta inflamatoria de los macrófagos en los pulmones, la respuesta inflamatoria desregulada plantea un mayor riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de las vías respiratorias. Los síntomas del cáncer mediados por el cáncer incluyen bultos en el cuerpo, pérdida repentina de peso, tos persistente y dificultad para tragar. Los tratamientos para el cáncer son generalmente cirugía, quimioterapia y radioterapia . Estos tratamientos se dirigen directamente a las células cancerosas para matar el cáncer antes de los programas de rehabilitación para fumadores.
Dejar de fumar es uno de los métodos más eficaces para controlar numerosas enfermedades relacionadas con el tabaquismo y otras enfermedades inmunológicas como el SIDA . [25] [26] Aporta beneficios tanto a corto como a largo plazo, ya que la eliminación de la mucosidad mejora en 48 horas y el riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón se reduce a la mitad en 10 años. [25] Además, el sistema inmunológico empieza a recuperarse en 15 días, ya que se eliminan los efectos inhibidores de los cigarrillos sobre los macrófagos. [27] Los riesgos de morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas se reducen significativamente en 1 año y se vuelven comparables con los de los no fumadores después de 5 años de dejar de fumar. [20] Mientras tanto, la esperanza de vida después de dejar de fumar aumenta en 10 años con la reducción de los riesgos de estas enfermedades. [28] Además, dejar de fumar temprano a la edad de 25 a 34 años mejora la tasa de supervivencia a la edad de 35 años en un 20-30% en comparación con un fumador medio. [29]
El hábito de fumar ha sido ampliamente investigado para comprender los mecanismos por los cuales afecta a los macrófagos y causa enfermedades. Mientras tanto, se están desarrollando nuevas terapias dirigidas a las vías moleculares. [2] Los tratamientos futuros tienen mayor especificidad y pueden revertir potencialmente los cambios en los macrófagos y el perfil de citocinas, mejorando así los resultados clínicos de las enfermedades relacionadas. Mientras tanto, los gobiernos de todo el mundo están fomentando el abandono del hábito de fumar y se están logrando algunos avances. [30] Sin embargo, a menudo se omite el desafío psicológico que supone para los fumadores comprometerse a dejar de fumar. [31] Por ejemplo, el abandono del hábito de fumar se ha asociado con la depresión, mientras que las personas también pueden experimentar síntomas de abstinencia. [31] [32] Se podría investigar más a fondo el aspecto psicológico del tabaquismo para formular una mejor estrategia de rehabilitación que ayude a dejar de fumar.