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GPX4

La glutatión peroxidasa 4 , también conocida como GPX4 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen GPX4 . [5] GPX4 es una hidroperoxidasa fosfolípida que protege las células contra la peroxidación lipídica de la membrana .

Descubrimiento

GPX4 se descubrió por primera vez en los laboratorios de bioquímica de la Universidad de Padua , donde se describió como una enzima capaz de proteger contra la peroxidación. Su papel como inhibidor de la muerte celular no fue descubierto hasta 2012 por un grupo de investigación de la Universidad de Columbia .

Función

La enzima antioxidante glutatión peroxidasa 4 (GPX4) pertenece a la familia de las glutatión peroxidasas , que consta de 8 isoenzimas conocidas de mamíferos (GPX1–8). GPX4 cataliza la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos orgánicos y peróxidos lipídicos a expensas del glutatión reducido y funciona en la protección de las células contra el estrés oxidativo . La forma oxidada del glutatión ( disulfuro de glutatión ), que se genera durante la reducción de hidroperóxidos por GPX4, es reciclada por la glutatión reductasa y NADPH/H + . GPX4 se diferencia de los otros miembros de la familia GPX en términos de su estructura monomérica, una dependencia menos restringida del glutatión como sustrato reductor y la capacidad de reducir los hidroperóxidos lipídicos dentro de las membranas biológicas.

La inactivación de GPX4 conduce a una acumulación de peróxidos lipídicos, lo que provoca la muerte celular ferroptótica . [6] [7] Las mutaciones en GPX4 causan displasia espondilometafisaria . [8]

Estructura

Se ha demostrado que GPX1 , GPX2 , GPX3 y GPX4 de mamíferos (esta proteína) son enzimas que contienen selenio , mientras que GPX6 es una selenoproteína en humanos con homólogos que contienen cisteína en roedores. En las selenoproteínas, el aminoácido selenocisteína se inserta en la cadena polipeptídica naciente durante el proceso de recodificación traduccional del codón de parada UGA . GPX4 comparte el motivo de aminoácidos de selenocisteína, glutamina y triptófano ( tríada catalítica ) con otras glutatión peroxidasas.

Mecanismo de reacción

GPX4 cataliza la siguiente reacción:

Esta reacción ocurre en la selenocisteína dentro del centro catalítico de GPX4. Durante el ciclo catalítico de GPX4, el selenol activo (-SeH) se oxida mediante peróxidos a ácido selenénico (-SeOH), que luego se reduce con glutatión (GSH) a un selenodisulfuro intermedio (-Se-SG). GPX4 finalmente es reactivado por una segunda molécula de glutatión, liberando disulfuro de glutatión (GS-SG).

Distribución subcelular de isoformas.

En ratón y rata, se producen tres isoformas GPX4 distintas con diferente localización subcelular mediante empalme alternativo e inicio de transcripción; GPX4 citosólico, GPX4 mitocondrial (mGPX4) y GPX4 nuclear (nGPX4). La GPX4 citosólica ha sido identificada como la única isoforma de GPX4 que es esencial para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Las isoformas de GPX4 mGPX4 y nGPX4 se han implicado en la espermatogénesis y la fertilidad masculina. [9] En humanos, existe evidencia experimental de empalme alternativo; Es necesario verificar experimentalmente el inicio alternativo de la transcripción y los sitios de escisión de los péptidos de tránsito mitocondriales y nucleares. [10]

Modelos animales

Los ratones knockout de GPX4 mueren en el día embrionario 8 [11] [12] y la deleción inducible condicional en ratones adultos (neuronas) produce degeneración y muerte en menos de un mes. [13] La alteración dirigida de la isoforma mitocondrial GPX4 (mGPX4) causó infertilidad en ratones macho y la alteración de la isoforma nuclear GPX4 (nGPX4) redujo la estabilidad estructural de la cromatina del esperma; sin embargo, ambos modelos de ratón knockout (para mGPX4 y nGPX4) fueron completamente viables. . Sorprendentemente, la eliminación heterocigótica de GPX4 en ratones (GPX4 +/- ) aumenta su esperanza de vida media. [14] Los estudios knockout con ratones deficientes en GPX1, GPX2 o GPX3 mostraron que la GPX4 citosólica es hasta ahora la única glutatión peroxidasa indispensable para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Como los mecanismos para eliminar tanto el peróxido de hidrógeno como los hidroperóxidos lipídicos son esenciales para la vida, esto indica que, a diferencia de las múltiples vías metabólicas que pueden utilizarse para eliminar el peróxido de hidrógeno , las vías para la eliminación de los hidroperóxidos lipídicos son limitadas.

Mientras que los mamíferos tienen sólo una copia del gen GPX4, los peces tienen dos copias, GPX4a y GPX4b. [15] Los GPX4 parecen desempeñar un papel más importante en el sistema GPX de los peces que en los mamíferos. Por ejemplo, en peces la actividad de GPX4 contribuye en mayor medida a la actividad total de GPX, [16] GPX4a es el ARNm de selenoproteína más expresado (a diferencia de los mamíferos donde es el ARNm de GPX1) [17] y GPX4a parece ser altamente inducible a cambios dentro del entorno celular, como cambios en el estado del metilmercurio y selenio. [18]

Patología

La interacción de GPX4 con la vía de degradación autofágica modula aún más la respuesta celular al estrés oxidativo. La función deteriorada de GPX4 desempeña un papel en la tumorigénesis, la neurodegeneración, la infertilidad, la inflamación, los trastornos inmunitarios y la lesión por isquemia-reperfusión. Además, la mutación R152H en GPX4 está implicada en el desarrollo de la displasia metafisaria espinal de tipo Sedaghatian, una enfermedad rara y mortal en los recién nacidos. [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000167468 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000075706 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Esworthy RS, Doan K, Doroshow JH, Chu FF (julio de 1994). "Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una glutatión peroxidasa de hidroperóxido de fosfolípido de testículo humano". Gen.​ 144 (2): 317–8. doi :10.1016/0378-1119(94)90400-6. PMID  8039723.
  6. ^ Yang WS, Sriramaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skouta R, Viswanathan VS, Cheah JH, Clemons PA, Shamji AF, Clish CB, Brown LM, Girotti AW, Cornish VW, Schreiber SL, Stockwell BR (16 de enero de 2014) . "Regulación de la muerte de células cancerosas ferroptóticas por GPX4". Celúla . 156 (1–2): 317–31. doi :10.1016/j.cell.2013.12.010. PMC 4076414 . PMID  24439385. 
  7. ^ Friedmann Angeli JP, Schneider M, Proneth B, Tyurina YY, Tyurin VA, Hammond VJ, Herbach N, Aichler M, Walch A, Eggenhofer E, Basavarajappa D, Rådmark O, Kobayashi S, Seibt T, Beck H, Neff F, Esposito I, Wanke R, Förster H, Yefremova O, Heinrichmeyer M, Bornkamm GW, Geissler EK, Thomas SB, Stockwell BR, o'Donnell VB, Kagan VE, Schick JA, Conrad M (17 de noviembre de 2014). "La inactivación del regulador de ferroptosis Gpx4 desencadena insuficiencia renal aguda en ratones". Biología celular de la naturaleza . 16 (12): 1180-1191. doi :10.1038/ncb3064. PMC 4894846 . PMID  25402683. 
  8. ^ Smith AC, Mears AJ, Bunker R, Ahmed A, MacKenzie M, Schwartzentruber JA, Beaulieu CL, Ferretti E, Majewski J, Bulman DE, Celik FC, Boycott KM, Graham GE, Graham GE (2014). "Las mutaciones en la enzima glutatión peroxidasa 4 provocan displasia espondilometafisaria de tipo Sedaghatian". Revista de genética médica . 51 (7): 470–4. doi :10.1136/jmedgenet-2013-102218. PMID  24706940. S2CID  22887914.
  9. ^ Schneider M, Förster H, Boersma A, Seiler A, Wehnes H, Sinowatz F, Neumüller C, Deutsch MJ, Walch A, Hrabé de Angelis M, Wurst W, Ursini F, Roveri A, Maleszewski M, Maiorino M, Conrad M (mayo de 2009). "La alteración de la glutatión peroxidasa 4 mitocondrial provoca infertilidad masculina" (PDF) . FASEB J. 23 (9): 3233–42. doi : 10.1096/fj.09-132795 . PMID  19417079. S2CID  11610232.
  10. ^ "Entrez Gene: GPX4 glutatión peroxidasa 4 (fosfolípido hidroperoxidasa)".
  11. ^ Yant LJ, Ran Q, Rao L, Van Remmen H, Shibatani T, Belter JG, Motta L, Richardson A, Prolla TA (febrero de 2003). "La selenoproteína GPX4 es esencial para el desarrollo del ratón y protege de la radiación y del daño oxidativo". Radical libre. Biol. Med . 34 (4): 496–502. doi :10.1016/S0891-5849(02)01360-6. PMID  12566075.
  12. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Radical libre. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  13. ^ Seiler A, Schneider M, Förster H, Roth S, Wirth EK, Culmsee C, Plesnila N, Kremmer E, Rådmark O, Wurst W, Bornkamm GW, Schweizer U, Conrad M (septiembre de 2008). "La glutatión peroxidasa 4 detecta y traduce el estrés oxidativo en muerte celular mediada por AIF y dependiente de 12/15-lipoxigenasa". Metabolismo celular . 8 (3): 237–48. doi : 10.1016/j.cmet.2008.07.005 . PMID  18762024.
  14. ^ Ran Q, Liang H, Ikeno Y, Qi W, Prolla TA, Roberts LJ, Wolf N, Van Remmen H, VanRemmen H, Richardson A (2007). "La reducción de la glutatión peroxidasa 4 aumenta la esperanza de vida mediante una mayor sensibilidad a la apoptosis". J. Gerontol. Un biol. Ciencia. Medicina. Ciencia . 62 (9): 932–42. doi : 10.1093/gerona/62.9.932 . PMID  17895430.
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Otras lecturas

enlaces externos