El genipósido , la forma glicósida de la genipina , es un glicósido iridoide bioactivo que se encuentra en una amplia variedad de hierbas medicinales, como Gardenia jasminoides (frutos) . [2] El genipósido muestra varios efectos farmacológicos (in vitro e in vivo) que incluyen actividad neuroprotectora, antidiabética, hepatoprotectora, antiinflamatoria, analgésica, antidepresiva, cardioprotectora, antioxidante, inmunorreguladora, antitrombótica y antitumoral. [3] Estos beneficios farmacológicos surgen a través de la acción moduladora del genipósido en varias proteínas y genes que están asociados con procesos de estrés inflamatorio y oxidativo. [4]
Cada vez hay más pruebas de que el efecto neuroprotector del genipósido se debe probablemente a su acción agonista sobre el receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R). Cuando se activa este receptor, se inducen efectos neurotróficos en las células, como el crecimiento de neuritas, la reducción de las placas amiloides , la inhibición de la fosforilación de τ , la prevención del deterioro de la memoria y la pérdida de sinapsis , la reducción del estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria crónica. , [5] [6] Estos efectos podrían ser prometedores en el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
Estudios en ratas depresivas (inducidas por estrés leve crónico impredecible) han demostrado que el efecto antidepresivo del genipósido es similar al de la fluoxetina . Este efecto podría estar mediado por los efectos del genipósido sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), cuya disfunción se ha asociado con la patogénesis de la depresión. En un estado depresivo, los niveles séricos de hormona adrenocorticotrópica y cortisol están aumentados, así como la expresión del gen hipotalámico de la hormona liberadora de corticotropina . La disfunción del eje HPA juega un papel importante en el sistema serotoninérgico . Cuando el eje HPA muestra altos niveles de actividad, esto conduce a una hipersecreción de cortisol y hormona liberadora de corticotropina, en el caso opuesto, el sistema serotoninérgico sufre una regulación negativa y disminuye su actividad. La baja actividad del sistema serotoninérgico resulta en hiporrespuesta de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en el hipocampo . [7] [8] El geniposido fue capaz de revertir los altos niveles de cortisol y la expresión del gen de la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica , que conducen a un aumento de 5-HT en el hipocampo y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el cuerpo estriado . [7]
El genipósido muestra una razonable capacidad de inducción de proteínas antioxidantes endógenas, que ofrecen protección contra la lesión celular por estrés oxidativo. Un estudio con neuronas del hipocampo reveló que el genipósido podría mejorar la citoprotección, a través de la activación de la enzima Fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) y la inducción de la translocación nuclear del factor 2 relacionado con el eritroide 2 ( NFE2L2 ). [9] La señalización de la vía PI3K/Nrf2 desencadena varias respuestas, como la expresión de las enzimas antioxidantes hemooxigenasa (HO-1), superóxido dismutasa (SOD) y NAD(P)H deshidrogenasa quinona 1 (NQO1), reduciendo la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). [10]
Varios estudios han demostrado el potencial del geniposido para tratar enfermedades inflamatorias, como la artritis, debido a su efecto en la producción de citocinas y mediadores proinflamatorios. En ratas con artritis, la administración oral de geniposido (30, 60 y 120 mg/kg) muestra una disminución de las citocinas de las células T helper 17 como la interleucina-2 (IL-2) y un aumento de las citocinas de las células T reguladoras en los linfocitos de los ganglios linfáticos mesentéricos, como la interleucina-4 (IL-4) y el factor de crecimiento transformante beta 1 ( TGF-beta 1 ). [2] [11] Otro estudio reveló que el efecto del geniposido probablemente se vio potenciado por la inmunorregulación en los tejidos inmunológicos, como el tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Al regular, el ganglio linfático mesentérico desencadena la mejora de las cascadas de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógeno JNK (MAPK) y de las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 (p38MAPK). La misma vía se observó en los linfocitos de sangre periférica. [12]
Se ha informado que el genipósido tiene un efecto hipoglucémico, que podría estar mediado por enzimas hepáticas metabolizadoras de glucosa, como la glucógeno fosforilasa hepática (GP) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). [13] La GP y la G6Pasa son inducidas por la hiperglucemia crónica. Los altos niveles de azúcar en sangre aumentaron su expresión y actividad, lo que conduce a un aumento en la producción hepática de glucosa y desequilibra el metabolismo de la glucosa. [14] Un estudio con el modelo de ratón diabético con dieta alta en grasas (HFD) - estreptozotocina (STZ) utilizando dosis de genipósidos de 200 y 400 (mg/kg) ha demostrado una disminución significativa en el peso corporal, la glucosa en sangre, la insulina y los niveles de triglicéridos (TG). También se observó un aumento en la actividad de GP y G6Pasa en este modelo de ratón diabético, pero cuando se administraron las mismas dosis de genipósido, la actividad disminuyó significativamente. [13]
Los estudios muestran que la administración oral (50 mg/kg), intravenosa (50 mg/kg) e intramuscular (8 mg/kg) de Geniposide sigue un modelo unicompartimental y la administración nasal (8 mg/kg) un modelo bicompartimental. La biodisponibilidad absoluta es mayor en la administración intramuscular (F = 72,69%) seguida de la administración nasal (F = 49,54%). [15]
En ratas, tras la administración oral de genipósido (200 mg/kg), la concentración tisular más alta se observó en el riñón (1,12 ± 0,37 μg/ml) con un máximo de 2 h. La distribución tisular, medida en términos de valores de AUC 0→4 h , sigue la siguiente distribución: riñón > bazo > hígado > corazón > pulmón > cerebro. [16]
Mediante cromatografía líquida de ultraalta resolución se identificaron 17 metabolitos en plasma y 31 en orina. In vivo, el genipósido puede seguir dos vías metabólicas distintas. La vía metabólica principal implica la hidrólisis de los grupos hidroxilo seguida de una serie de reacciones, como la conjugación de taurina , sulfato y glucurónido . [3] [17]
En los seres humanos, la mayor parte de la excreción de Genipósido es urinaria. [3]
La hepatotoxicidad es un problema de seguridad del genipósido. Varios estudios en ratas han demostrado un aumento de las actividades de la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa séricas (administración oral de 320 mg/kg de peso corporal). [18] Un estudio de 2012 relacionó la hepatotoxicidad del genipósido con el estrés oxidativo, debido a una disminución de la actividad total de la superóxido dismutasa y un aumento de la concentración de malondialdehído en los hígados de las ratas. Estos resultados se asociaron únicamente con una dosis alta de genipósido (superior a 574 mg/kg). [19] Un estudio de dosificación repetida ha demostrado que el genipósido es seguro en una dosis de 24,3 mg/kg o menos. [19]
Se observó nefrotoxicidad aguda tras la administración oral de genipósido (dosis de 1,2 g/kg) a ratas con ictericia . Se detectaron aumentos en los niveles séricos de nitrógeno ureico en sangre y creatinina . [20]
La ingesta oral a largo plazo de líquido herbal chino que contiene geniposido puede desempeñar un papel en la patogénesis de la flebosclerosis mesentérica idiopática. [21]