gen oscilante

En biología molecular , un gen oscilante es un gen que se expresa en un patrón rítmico o en ciclos periódicos. ^[1]^[2] Los genes oscilantes suelen ser circadianos y pueden identificarse mediante cambios periódicos en el estado de un organismo. Los ritmos circadianos , controlados por genes oscilantes, tienen una duración aproximada de 24 horas. Por ejemplo, las hojas de las plantas que se abren y cierran en diferentes momentos del día o el horario de sueño y vigilia de los animales pueden incluir ritmos circadianos. También son posibles otros periodos, como por ejemplo 29,5 días resultantes de los ritmos circalunares o 12,4 horas resultantes de los ritmos circatidales. ^[3] Los genes oscilantes incluyen tanto genes componentes del reloj central como genes de salida. Un gen componente del reloj central es un gen necesario para el marcapasos. Sin embargo, un gen oscilante de salida, como el gen AVP , es rítmico pero no necesario para el marcapasos. ^[4]

Historia

Las primeras observaciones registradas de genes oscilantes provienen de las marchas de Alejandro Magno en el siglo IV a.C. ^[5] En esta época, uno de los generales de Alejandro, Andróstenes , escribió que el árbol de tamarindo abría sus hojas durante el día y las cerraba al atardecer. anochecer. ^[5] Hasta 1729, se suponía que los ritmos asociados con los genes oscilantes eran "respuestas pasivas a un entorno cíclico". ^[3] En 1729, Jean-Jacques d'Ortous de Mairan demostró que los ritmos de una planta abriendo y cerrando sus hojas continuaban incluso cuando se colocaba en algún lugar donde la luz del sol no podía alcanzarla. Este fue uno de los primeros indicios de que había un elemento activo en las oscilaciones. En 1923, Ingeborg Beling publicó su artículo "Über das Zeitgedächtnis der Bienen" ("Sobre la memoria temporal de las abejas") que extendía las oscilaciones a los animales, específicamente a las abejas ^[6] En 1971, Ronald Konopka y Seymour Benzer descubrieron que las mutaciones del PERIODO El gen provocó cambios en el ritmo circadiano de las moscas en condiciones constantes. Plantearon la hipótesis de que la mutación del gen estaba afectando el mecanismo oscilador básico. ^[7] Paul Hardin , Jeffrey Hall y Michael Rosbash demostraron esa relación al descubrir que dentro del gen PERIOD, había un mecanismo de retroalimentación que controlaba la oscilación. ^[8] A mediados de la década de 1990 se produjo una avalancha de descubrimientos, y CLOCK , CRY y otros se agregaron a la creciente lista de genes oscilantes. ^[9]^[10]

Mecanismos circadianos moleculares

El principal mecanismo molecular detrás de un gen oscilante se describe mejor como un circuito de retroalimentación de transcripción/traducción. ^[11] Este bucle contiene reguladores positivos, que aumentan la expresión genética, y reguladores negativos, que disminuyen la expresión genética. ^[12] Los elementos fundamentales de estos bucles se encuentran en diferentes filos. En el reloj circadiano de los mamíferos, por ejemplo, los factores de transcripción CLOCK y BMAL1 son los reguladores positivos. ^[12] CLOCK y BMAL1 se unen a la caja E de genes oscilantes, como Per1, Per2 y Per3 y Cry1 y Cry2, y regulan positivamente su transcripción. ^[12] Cuando los PER y CRY forman un heterocomplejo en el citoplasma y entran nuevamente al núcleo, inhiben su propia transcripción. ^[13] Esto significa que con el tiempo los niveles de ARNm y proteína de PER y CRY, o cualquier otro gen oscilante bajo este mecanismo, oscilarán.

También existe un circuito de retroalimentación secundario, o "bucle estabilizador", que regula la expresión cíclica de Bmal1. ^[12] Esto es causado por dos receptores nucleares, REV-ERB y ROR, que suprimen y activan la transcripción de Bmal1, respectivamente. ^[12]

Además de estos circuitos de retroalimentación, las modificaciones postraduccionales también desempeñan un papel en el cambio de las características del reloj circadiano, como su período. ^[13] Sin ningún tipo de represión por retroalimentación, el reloj molecular tendría un período de apenas unas horas. ^[12] Se descubrió que los miembros de la caseína quinasa CK1ε y CK1δ eran proteínas quinasas de mamíferos involucradas en la regulación circadiana. ^[12] Las mutaciones en estas quinasas están asociadas con el síndrome familiar de fase avanzada del sueño ( FASPS ). ^[14] En general, la fosforilación es necesaria para la degradación de PER a través de ubiquitina ligasas. ^[15] Por el contrario, la fosforilación de BMAL1 a través de CK2 es importante para la acumulación de BMAL1. ^[dieciséis]

Ejemplos

Los genes proporcionados en esta sección son sólo una pequeña cantidad de la gran cantidad de genes oscilantes que se encuentran en el mundo. Estos genes se seleccionaron porque se determinó que eran algunos de los genes más importantes en la regulación del ritmo circadiano de su clasificación respectiva.

genes de mamíferos

Cry1 y Cry2 : los criptocromos son una clase de flavoproteínas sensibles a la luz azul que se encuentran en plantas y animales. Cry1 y Cry2 codifican las proteínas CRY1 y CRY2. En Drosophila , CRY1 y CRY2 se unen a TIM , un gen circadiano que es un componente del circuito de retroalimentación negativa de transcripción-traducción , de una manera dependiente de la luz y bloquea su función. En los mamíferos, CRY1 y CRY2 son independientes de la luz y funcionan para inhibir el dímero CLOCK-BMAL1 del reloj circadiano que regula el ciclo de la transcripción de Per1. ^[17]
Bmal1 : Bmal1, también conocido como ARNTL o translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburo, codifica una proteína que forma un heterodímero con la proteína CLOCK. Este heterodímero se une a los potenciadores de la caja E que se encuentran en las regiones promotoras de muchos genes, como Cry1, Cry2 y Per1-3, activando así la transcripción. Las proteínas resultantes se translocan nuevamente al núcleo y actúan como reguladores negativos al interactuar con CLOCK y/o BMAL1 inhibiendo la transcripción. ^[11]
Reloj : el reloj, también conocido como ciclos de salida locomotora circadiana Kaput, es un factor de transcripción en el marcapasos circadiano de los mamíferos. Afecta tanto a la persistencia como al período de los ritmos circadianos por sus interacciones con el gen Bmal1. Para obtener más información, consulte Bmal1.
Por genes: hay tres genes por diferentes, también conocidos como genes de período (por 1, por 2 y por 3) que están relacionados por secuencia en ratones. Los niveles de transcripción de mPer1 aumentan a última hora de la noche antes del amanecer subjetivo y son seguidos por aumentos en los niveles de mPer3 y luego de mPer2. mPer1 alcanza su punto máximo en CT 4-6, mPer3 en CT 4 y 8 y mPer2 en CT 8. ^[18] mPer1 es necesario para los cambios de fase inducidos por la luz o la liberación de glutamato. ^[19] mPer 2 y mPer3 participan en el restablecimiento del reloj circadiano según las señales de luz ambientales. ^[20]

Genes de Drosophila

Reloj: el gen del reloj en Drosophila codifica la proteína CLOCK y forma un heterodímero con la proteína CYCLE para controlar la principal actividad oscilante del reloj circadiano. ^[21] El heterodímero se une a la región promotora de la caja E de per y tim, lo que provoca la activación de su expresión genética respectiva. Una vez que los niveles de proteína tanto para PER como para TIM han alcanzado un punto crítico, también se dimerizan e interactúan con el heterodímero CLOCK-CYCLE para evitar que se una a la E-Box y active la transcripción. Este circuito de retroalimentación negativa es esencial para el funcionamiento y la sincronización del reloj circadiano. ^[22]
Ciclo : el gen del ciclo codifica la proteína CYCLE para formar un heterodímero con la proteína CLOCK. El heterodímero crea un circuito de retroalimentación de transcripción-traducción que controla los niveles del gen PER y TIM. Se ha demostrado que este circuito de retroalimentación es imperativo tanto para el funcionamiento como para la sincronización del reloj circadiano en Drosophila . Para obtener más información, consulte Reloj. ^[21]
Per: el gen per es un gen reloj que codifica la proteína PER en Drosophila . Los niveles de proteína y las tasas de transcripción de PER demuestran ritmos circadianos robustos que alcanzan su punto máximo alrededor de CT 16. Crea un heterodímero con TIM para controlar el ritmo circadiano. El heterodímero ingresa al núcleo para inhibir el heterodímero CLOCK-CYCLE que actúa como activador transcripcional de per y tim. Esto da como resultado una inhibición de los factores de transcripción de per y tim, lo que reduce los niveles respectivos de ARNm y proteínas. ^[23] Para obtener más información, consulte Reloj.
"Eterno: el gen tim codifica la proteína TIM que es fundamental en la regulación circadiana en Drosophila" . Sus niveles de proteína y tasas de transcripción demuestran una oscilación circadiana que alcanza su punto máximo alrededor de CT 16. TIM se une a la proteína PER para crear un heterodímero cuyo circuito de retroalimentación de transcripción-traducción controla la periodicidad y la fase de los ritmos circadianos. Para obtener más información, consulte Período y reloj. ^[8]

Genes de hongos

Frq : el gen Frq, también conocido como gen de frecuencia, codifica componentes centrales de un bucle oscilatorio dentro del reloj circadiano en Neurospora . En el circuito de retroalimentación del oscilador, frq da lugar a transcripciones que codifican dos formas de la proteína FRQ. Ambas formas son necesarias para una ritmicidad robusta en todo el organismo. Los cambios rítmicos en la cantidad de transcripción de frq son esenciales para la actividad sincrónica, y los cambios abruptos en los niveles de frq reinician el reloj. ^[18]

Genes bacterianos

Genes Kai: encontrados en Synechococcus elongatus , estos genes son componentes esenciales del reloj de la cianobacteria, el principal ejemplo de ritmos circadianos bacterianos . Las proteínas Kai regulan la expresión genética en todo el genoma. La oscilación de la fosforilación y desfosforilación de KaiC actúa como marcapasos del reloj circadiano. ^[24]

Genes vegetales

CCA1: el gen CCA1, también conocido como gen circadiano y asociado al reloj 1, es un gen que es especialmente importante para mantener el ritmo de las oscilaciones celulares de las plantas. La sobreexpresión da como resultado la pérdida de la expresión rítmica de los genes controlados por el reloj (CCG), la pérdida del control del fotoperíodo y la pérdida de ritmicidad en la expresión de LHY. Consulte el gen LHY a continuación para obtener más información. ^[18]
LHY: el gen LHY, también conocido como gen del hipocótilo alargado tardío , es un gen que se encuentra en plantas y que codifica componentes de bucles de retroalimentación negativa mutuamente reguladores con CCA1 en los que la sobreexpresión de cualquiera de ellos da como resultado una amortiguación de la expresión de ambos. Este circuito de retroalimentación negativa afecta la ritmicidad de múltiples salidas creando un complejo proteico diurno. ^[18]
Gen Toc1 : Toc1, también conocido como gen Timing of CAB Expression 1, es un gen oscilante que se encuentra en las plantas y que se sabe que controla la expresión de CAB. Se ha demostrado que afecta el período de los ritmos circadianos mediante la represión de los factores de transcripción. Esto se descubrió mediante mutaciones de toc1 en plantas que tenían un período de expresión de CAB acortado.

Ver también

Cronobiología

Referencias

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