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Gen FTO

La proteína asociada a la masa grasa y la obesidad, también conocida como dioxigenasa dependiente de alfa-cetoglutarato FTO, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen FTO ubicado en el cromosoma 16. Como homólogo de la familia de proteínas AlkB , es la primera desmetilasa de ARN mensajero (ARNm) que se ha identificado. [5] Ciertos alelos del gen FTO parecen estar correlacionados con la obesidad en los seres humanos . [6] [7]

Función

La secuencia de aminoácidos de la proteína FTO transcrita muestra una alta similitud con la enzima AlkB que desmetila oxidativamente el ADN . [8] [9] FTO es un miembro de la superfamilia de hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato , que son proteínas que contienen hierro no hemo . La proteína FTO recombinante se descubrió por primera vez que cataliza la desmetilación de 3-metiltimina en ADN monocatenario y 3-metiluridina en ARN monocatenario, con baja eficiencia. [8] Luego se descubrió que el nucleósido N6-metiladenosina (m6A), una modificación abundante en ARN , era un sustrato principal de FTO. [5] [10] También se encontró que la expresión del gen FTO estaba significativamente regulada positivamente en el hipotálamo de ratas después de la privación de alimentos y se correlacionaba fuertemente de forma negativa con la expresión del péptido orexigénico similar a la galanina que está involucrado en la estimulación de la ingesta de alimentos. [11]

Los aumentos en la expresión hipotalámica de FTO están asociados con la regulación de la ingesta de energía, pero no con la recompensa alimentaria. [12]

Las personas con dos copias del alelo de riesgo para el polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP ) rs9939609 mostraron diferentes respuestas neuronales a las imágenes de alimentos a través de fMRI . [13] Sin embargo, la asociación de rs9939609 con FTO es controvertida y en realidad puede afectar a otro gen, llamado proteína homeobox iroquesa 3 ( IRX3 ). [14]

El FTO desmetila el ARN

Se ha demostrado que el FTO desmetila eficazmente el ribonucleótido modificado relacionado, N 6,2'- O -dimetiladenosina, y en igual o menor medida, m 6 A, in vitro. [5] [15] La supresión de FTO con ARNi condujo a mayores cantidades de m 6 A en el ARN poliA, mientras que la sobreexpresión de FTO resultó en menores cantidades de m 6 A en células humanas. [10] El FTO se co-localiza parcialmente con las motas nucleares , lo que apoya la noción de que en el núcleo, m 6 A puede ser un sustrato del FTO. La función del FTO podría afectar el procesamiento del pre-ARNm , otros ARN nucleares o ambos. El descubrimiento de la desmetilación oxidativa del ARN mediada por FTO puede iniciar más investigaciones sobre la regulación biológica basada en la modificación química reversible del ARN y la identificación de sustratos de ARN para los que el FTO tiene la mayor afinidad. [5] [10] [15]

El FTO puede oxidar m 6 A para generar N6 -hidroximetiladenosina (hm 6 A) como una modificación intermedia y N6 - formiladenosina (f 6 A) como un producto oxidado adicional en células de mamíferos. [16]

Las plantas no portan ortólogos de FTO y la introducción artificial de un transgén de FTO provoca una desmetilación sustancial y generalizada del ARN. En lugar de causar una desregulación catastrófica, las plantas de arroz y patata tratadas muestran aumentos significativos (50%) en el rendimiento y se vuelven más tolerantes a la sequía. [17] En las células madre embrionarias medulares y durante el desarrollo del ratón, se ha demostrado que FTO media la desmetilación del ARN m 6 A de LINE1 y, en consecuencia, afecta el estado local de la cromatina y la transcripción de genes cercanos. [18]

Distribución de tejidos

El gen FTO se expresa ampliamente tanto en tejidos fetales como adultos. [19]

Importancia clínica

Obesidad

Proteína asociada a la masa grasa y la obesidad (FTO)

Se estudiaron 38.759 europeos en busca de variantes del alelo de riesgo de obesidad FTO . [19] En particular, los portadores de una copia del alelo pesaban en promedio 1,2 kilogramos (2,6 libras) más que las personas sin copias. Los portadores de dos copias (16% de los sujetos) pesaban 3 kilogramos (6,6 libras) más y tenían una tasa de obesidad 1,67 veces mayor que aquellos sin copias. La asociación se observó en edades de 7 años en adelante. Este gen no está directamente asociado con la diabetes; sin embargo, el aumento de la grasa corporal también aumenta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. [20]

Simultáneamente, un estudio de 2.900 individuos afectados y 5.100 controles de ascendencia francesa, junto con 500 tríos (confirmando una asociación independiente de la estratificación de la población) encontró asociación de SNP en la misma región de FTO (rs1421085). [21] Los autores encontraron que esta variación, o una variación en LD fuerte con esta variación explica el 1% de la varianza del IMC de la población y el 22% del riesgo atribuible de obesidad de la población. Los autores de este estudio afirman que si bien ya se sabía que la obesidad tenía un componente genético (a partir de estudios con gemelos ), ningún estudio previo replicado ha identificado un alelo de riesgo de obesidad que fuera tan común en la población humana. El alelo de riesgo es un grupo de 10 polimorfismos de un solo nucleótido en el primer intrón de FTO llamado rs9939609. Según HapMap , la obesidad mórbida se presenta en un 45% de los europeos occidentales y centrales, en un 52% en los yorubas (nativos de África occidental) y en un 14% en los chinos y japoneses. Además, la obesidad mórbida se asocia con una combinación de polimorfismos de un solo nucleótido de FTO e INSIG2 . [22]

En 2009, se confirmó además que las variantes del gen FTO estaban asociadas con la obesidad en dos estudios de asociación de gran tamaño del índice de masa corporal (IMC) a nivel del genoma. [23] [24]

En adultos humanos, se ha demostrado que los adultos portadores de los alelos de riesgo AT y AA en rs9939609 consumían entre 500 y 1250 kJ más cada día que los portadores del genotipo protector TT (equivalente a entre 125 y 280 kcal más de ingesta por día). [25] El mismo estudio demostró que no había impacto del polimorfismo en el gasto energético. Este hallazgo de un efecto del polimorfismo rs9939609 en la ingesta de alimentos o la saciedad se ha replicado de forma independiente en cinco estudios posteriores (en orden de publicación). [26] [27] [28] [29] [30] Tres de estos estudios posteriores también midieron el gasto energético en reposo y confirmaron el hallazgo original de que no hay impacto de la variación polimórfica en el locus rs9939609 en el gasto energético. Un estudio diferente exploró los efectos de la variación en dos SNP diferentes en el gen FTO (rs17817449 y rs1421085) y sugirió que podría haber un efecto en los niveles circulantes de leptina y el gasto de energía, pero este último efecto desapareció cuando el gasto se normalizó para las diferencias en la composición corporal. [31] Por lo tanto, los datos acumulados en siete estudios independientes implican claramente que el gen FTO en humanos tiene un impacto directo en la ingesta de alimentos, pero ningún efecto en el gasto de energía.

Las neuronas hipotalámicas humanas derivadas de individuos portadores de la variación de riesgo de obesidad en los SNP FTO rs1421085 o rs8050136 expresan niveles más bajos del gen adyacente RPGRIP1L en comparación con los individuos portadores de la variación protectora. [32] El factor de transcripción CUX1 se une al ADN en rs1421085 o rs8050136 en presencia de la variación protectora y promueve la expresión de RPGRIP1L [33] [34] lo que sugiere un posible mecanismo molecular por el cual los SNP asociados a la obesidad de FTO alteran la expresión de genes cercanos. La expresión reducida de RPGRIP1L en ratones da como resultado un aumento del peso corporal debido al aumento de la ingesta de alimentos, [35] [36] [37] sin cambios en el gasto de energía, de acuerdo con los datos acumulados en estudios humanos. RPGRIP1L es una proteína que se encuentra en los cilios primarios que son orgánulos celulares importantes para la regulación del peso corporal. La disminución de la expresión de RPGRIP1L en el cerebro del ratón o en células derivadas de humanos produce una menor sensibilidad a la hormona leptina que suprime la alimentación, además de alterar la morfología del hipotálamo que controla el consumo de alimentos. [32] [35] [36] Estos estudios proporcionan un mecanismo potencial por el cual las variaciones de riesgo de obesidad en los SNP de FTO promueven una mayor ingesta de alimentos al influir en la función de los genes en las proximidades.

La región no codificante asociada a la obesidad dentro del gen FTO interactúa directamente con el promotor de IRX3 , un gen homeobox, y IRX5 , otro gen homeobox. La región no codificante de FTO interactúa con los promotores de IRX3 y FTO en humanos, ratones y peces cebra, y con IRX5. Los resultados sugieren que IRX3 e IRX5 están vinculados con la obesidad y determinan la masa y la composición corporal. Esto se ve respaldado además por el hecho de que los polimorfismos de un solo nucleótido asociados a la obesidad , en los que la citosina se sustituye por timina, están involucrados en la expresión de IRX3 e IRX5 (no FTO) en cerebros humanos. La expresión mejorada de IRX3 e IRX5 resultante de esta alteración de un solo nucleótido promovió un cambio de adipocitos beige disipadores de energía a adipocitos blancos almacenadores de energía y una reducción posterior en la termogénesis mitocondrial por un factor de 5. [38] [39] Otro estudio encontró indicios de que el alelo FTO asociado con la obesidad reprime la termogénesis mitocondrial en las células precursoras de adipocitos de una manera autónoma del tejido, y que existe una vía para la termorregulación de los adipocitos que involucra a la proteína ARID5B , la variante de un solo nucleótido rs1421085 y los genes IRX3 e IRX5. [40]

Enfermedad de Alzheimer

Estudios recientes revelaron que los portadores de polimorfismos comunes del gen FTO muestran tanto una reducción en el volumen del lóbulo frontal del cerebro [41] como un deterioro en el rendimiento de la fluidez verbal. [42] Oportunamente, un estudio poblacional de Suecia encontró que los portadores del alelo FTO rs9939609 A tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedad de Alzheimer. [43]

Otras enfermedades

También se encontró que la presencia del alelo FTO rs9939609 A estaba correlacionada positivamente con otros síntomas del síndrome metabólico , incluyendo niveles más altos de insulina, glucosa y triglicéridos en ayunas y colesterol HDL más bajo . Sin embargo, todos estos efectos parecen ser secundarios al aumento de peso, ya que no se encontró asociación después de corregir los aumentos en el índice de masa corporal . [44] De manera similar, se informó la asociación del alelo rs11076008 G con el aumento del riesgo de enfermedad degenerativa del disco . [45]

Origen del nombre

Mediante la captura de exones , Peters et al. (1999) clonaron un gen nuevo a partir de una región de varios cientos de kb eliminada por la mutación de ratón "fused toes" (FT). Llamaron al gen "fatso" (Fto) debido a su gran tamaño. [46] [47]

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