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PSMD10

La subunidad reguladora 10 no ATPasa del proteosoma 26S o ganquirina es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD10 . [5] Aislado por primera vez en 1998 por Tanaka et al.; Gankyrin es una oncoproteína que es un componente de la capa reguladora 19S del proteosoma . [6] [7] Estructuralmente, contiene una repetición de anquirina de 33 aminoácidos que forma una serie de hélices alfa . [8] Desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular a través de interacciones proteína-proteína con la quinasa CDK4 dependiente de ciclina . También se une estrechamente a la ubiquitina ligasa MDM2 E3 , que es un regulador de la degradación de p53 y de la proteína del retinoblastoma , ambos factores de transcripción implicados en la supresión de tumores y que se encuentran mutados en muchos cánceres . [9] Gankyrin también tiene un efecto antiapoptótico y se sobreexpresa en ciertos tipos de células tumorales como el carcinoma hepatocelular . [10]

Función

El proteasoma 26S es un complejo de proteinasa multicatalítico con una estructura altamente ordenada compuesta por 2 complejos, un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está compuesto por 4 anillos de 28 subunidades no idénticas; 2 anillos están compuestos por 7 subunidades alfa y 2 anillos están compuestos por 7 subunidades beta. El regulador 19S se compone de una base, que contiene 6 subunidades de ATPasa y 2 subunidades de no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta 10 subunidades de no ATPasa. Los proteosomas se distribuyen por las células eucariotas en una alta concentración y escinden péptidos en un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. Una función esencial de un proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de péptidos MHC de clase I. Este gen codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se han descrito dos transcripciones que codifican diferentes isoformas. Se han identificado pseudogenes en los cromosomas 3 y 20. [11]

Significación clínica

El proteasoma y sus subunidades tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional pueden asociarse con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como objetivos farmacológicos con fines terapéuticos. intervenciones. Más recientemente, se han hecho más esfuerzos para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejorada y completa de la fisiopatología del proteosoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteosomas forman un componente fundamental para el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) [12] y el correspondiente control de calidad de proteínas celulares (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por parte del proteosoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y diferenciación celular , la transcripción de genes, la transducción de señales y la apoptosis . [13] Posteriormente, un complejo de proteasoma comprometido y su función conducen a actividades proteolíticas reducidas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [14] [15] enfermedades cardiovasculares, [16] [17] [18] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [19] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas. . [20]

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer , [21] la enfermedad de Parkinson [22] y la enfermedad de Pick , [23] la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , [23] enfermedad de Huntington , [22] enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [24] y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [25] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [26] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [27] la hipertrofia ventricular [28] y la insuficiencia cardíaca . [29] Además, se están acumulando pruebas de que el UPS desempeña un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimulantes que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica mediante la degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos reguladas por esteroles y receptores de andrógenos son todos controlados por la UPS y, por lo tanto, involucrados en el desarrollo de diversas neoplasias malignas. [30] Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores como la poliposis coli adenomatosa ( APC ) en el cáncer colorrectal y el retinoblastoma (Rb). y el supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), así como varios protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad generalmente se atribuye al papel de los proteosomas en la activación de NF-κB, que regula aún más la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 y moléculas de adhesión .( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [19] Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . [31] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteosomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [32]

Interacciones

Se ha demostrado que PSMD10 interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos