En neurociencia y anatomía , los nódulos de Ranvier ( / r ɑː n v i eɪ / RAHN -vee-ay ), [1] [2] también conocidos como espacios de la vaina de mielina , se producen a lo largo de un axón mielinizado donde el axolema está expuesto a el espacio extracelular . Los nodos de Ranvier no están aislados y están altamente enriquecidos en canales iónicos , lo que les permite participar en el intercambio de iones necesario para regenerar el potencial de acción . La conducción nerviosa en los axones mielinizados se conoce como conducción saltatoria (del latín saltus 'salto') debido a la manera en que el potencial de acción parece "saltar" de un nodo al siguiente a lo largo del axón. Esto da como resultado una conducción más rápida del potencial de acción.
Muchos axones de vertebrados están rodeados por una vaina de mielina, lo que permite una propagación rápida y eficiente de los potenciales de acción. Los contactos entre neuronas y células gliales muestran un nivel muy alto de organización espacial y temporal en las fibras mielinizadas. Las células mielinizantes gliales ( oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP) están envueltas alrededor del axón, dejando el axolema relativamente descubierto en los nódulos de Ranvier regularmente espaciados.
Las membranas gliales internodales se fusionan para formar mielina compacta , mientras que los bucles paranodales llenos de citoplasma de células mielinizantes se enrollan en espiral alrededor del axón a ambos lados de los ganglios. Esta organización exige un estricto control del desarrollo y la formación de una variedad de zonas especializadas de contacto entre diferentes áreas de la membrana celular mielinizante. Cada nodo de Ranvier está flanqueado por regiones paranodales donde los bucles gliales envueltos helicoidalmente están unidos a la membrana axonal mediante una unión septada.
El segmento entre los nodos de Ranvier se denomina entrenudo y su parte más externa que está en contacto con los paranodos se denomina región yuxtaparanodal. Los ganglios están encapsulados por microvellosidades que surgen de la cara externa de la membrana de las células de Schwann en el SNP, o por extensiones perinodales de los astrocitos en el SNC.
Los entrenudos son los segmentos de mielina y los espacios entre ellos se denominan nodos. El tamaño y el espaciado de los entrenudos varían con el diámetro de la fibra en una relación curvilínea que se optimiza para una velocidad de conducción máxima. [3] El tamaño de los ganglios oscila entre 1 y 2 μm, mientras que los entrenudos pueden tener hasta (y ocasionalmente incluso más) 1,5 milímetros de largo, dependiendo del diámetro del axón y el tipo de fibra.
La estructura del ganglio y las regiones paranodales que lo flanquean son distintas de los entrenudos bajo la vaina de mielina compacta, pero son muy similares en el SNC y el SNP. El axón está expuesto al ambiente extracelular en el nodo y tiene un diámetro restringido. La disminución del tamaño del axón refleja una mayor densidad de empaquetamiento de neurofilamentos en esta región, que están menos fosforilados y se transportan más lentamente. [4] Las vesículas y otros orgánulos también aumentan en los ganglios, lo que sugiere que existe un cuello de botella en el transporte axonal en ambas direcciones, así como en la señalización axonal-glial local.
Cuando se realiza una sección longitudinal a través de una célula de Schwann mielinizante en el ganglio, se representan tres segmentos distintivos: el entrenudo estereotipado , la región paranodal y el propio ganglio. En la región internodal, la célula de Schwann tiene un collar externo de citoplasma, una vaina de mielina compacta, un collar interno de citoplasma y el axolema. En las regiones paranodales, los bucles de citoplasma paranodales contactan con los engrosamientos del axolema para formar uniones tipo tabique. Solo en el ganglio, el axolema está en contacto con varias microvellosidades de Schwann y contiene una capa interna densa del citoesqueleto.
Aunque los estudios de fractura por congelación han revelado que el axolema nodal tanto en el SNC como en el SNP está enriquecido en partículas intramembranosas (IMP) en comparación con el entrenudo, existen algunas diferencias estructurales que reflejan sus constituyentes celulares. [4] En el SNP, las microvellosidades especializadas se proyectan desde el collar externo de las células de Schwann y se acercan mucho al axolema nodal de las fibras grandes. Las proyecciones de las células de Schwann son perpendiculares al nodo y se irradian desde los axones centrales. Sin embargo, en el SNC, uno o más de los procesos astrocíticos se encuentran muy cerca de los nodos. Los investigadores afirman que estos procesos provienen de astrocitos multifuncionales, a diferencia de una población de astrocitos dedicada a contactar con el nodo. Por otro lado, en el SNP, la lámina basal que rodea las células de Schwann es continua a lo largo del ganglio.
Los nodos de los intercambiadores Ranvier Na+/Ca2+ y la alta densidad de canales de Na+ dependientes de voltaje que generan potenciales de acción. Un canal de sodio consta de una subunidad α formadora de poros y dos subunidades β accesorias, que anclan el canal a los componentes extracelulares e intracelulares. Los nódulos de Ranvier en los sistemas nerviosos central y periférico constan principalmente de subunidades αNaV1.6 y β1. [5] La región extracelular de las subunidades β puede asociarse consigo misma y con otras proteínas, como la tenascina R y las moléculas de adhesión celular neurofascina y contactina. La contactina también está presente en los ganglios del SNC y la interacción con esta molécula mejora la expresión superficial de los canales de Na+.
Se ha descubierto que la anquirina está unida a la espectrina βIV, una isoforma de espectrina enriquecida en los nodos de Ranvier y los segmentos iniciales del axón. Los nodos del SNP están rodeados por microvellosidades de células de Schwann, que contienen MER y EBP50 que pueden proporcionar una conexión con los microfilamentos de actina. Varias proteínas de la matriz extracelular están enriquecidas en los nodos de Ranvier, incluidas la tenascina-R , Bral-1 y el proteoglicano NG2, así como el fosfacano y el versicano V2. En los nódulos del SNC, las proteínas axonales también incluyen contactina; sin embargo, las microvellosidades de las células de Schwann son reemplazadas por extensiones perinodales de astrocitos .
La organización molecular de los nodos corresponde a su función especializada en la propagación de impulsos. El nivel de canales de sodio en el nodo versus el entrenudo sugiere que el número de IMP corresponde a los canales de sodio. Los canales de potasio están esencialmente ausentes en el axolema ganglionar, mientras que están muy concentrados en el axolema paranodal y las membranas de las células de Schwann en el ganglio. [4] La función exacta de los canales de potasio no se ha revelado del todo, pero se sabe que pueden contribuir a la rápida repolarización de los potenciales de acción o desempeñar un papel vital en la amortiguación de los iones de potasio en los nodos. Esta distribución altamente asimétrica de los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje contrasta notablemente con su distribución difusa en las fibras amielínicas. [4] [6]
La red filamentosa subyacente a la membrana ganglionar contiene proteínas citoesqueléticas llamadas espectrina y anquirina . La alta densidad de anquirina en los nodos puede ser funcionalmente significativa porque varias de las proteínas que se encuentran en los nodos comparten la capacidad de unirse a la anquirina con una afinidad extremadamente alta. Todas estas proteínas, incluida la anquirina, están enriquecidas en el segmento inicial de los axones, lo que sugiere una relación funcional. Actualmente aún se desconoce la relación de estos componentes moleculares con la agrupación de los canales de sodio en los nodos. Aunque se ha informado que algunas moléculas de adhesión celular están presentes en los ganglios de manera inconsistente; sin embargo, se sabe que una variedad de otras moléculas están altamente pobladas en las membranas gliales de las regiones paranodales, donde contribuyen a su organización e integridad estructural.
Muchos han observado y estudiado los complejos cambios que sufre la célula de Schwann durante el proceso de mielinización de las fibras nerviosas periféricas. La envoltura inicial del axón se produce sin interrupción a lo largo de toda la extensión de la célula de Schwann. Este proceso se secuencia mediante el plegamiento de la superficie de las células de Schwann de modo que se forma una doble membrana de las caras opuestas de la superficie de las células de Schwann plegadas. Esta membrana se estira y se envuelve en espiral una y otra vez a medida que continúa el pliegue de la superficie de la célula de Schwann. Como resultado, se puede comprobar fácilmente el aumento del espesor de la extensión de la vaina de mielina en su diámetro de sección transversal. También es evidente que cada una de las vueltas consecutivas de la espiral aumenta de tamaño a lo largo del axón a medida que aumenta el número de vueltas. Sin embargo, no está claro si el aumento de la longitud de la vaina de mielina puede explicarse únicamente por el aumento de la longitud del axón cubierto por cada vuelta sucesiva de la espiral, como se explicó anteriormente. En la unión de dos células de Schwann a lo largo de un axón, las direcciones del saliente laminar de las terminaciones de mielina son de sentido opuesto. [7] Esta unión, adyacente a las células de Schwann, constituye la región designada como nodo de Ranvier.
Los investigadores demuestran que en el sistema nervioso central en desarrollo, Nav1.2 se expresa inicialmente en todos los nodos en formación de Ranvier. [8] Tras la maduración, el Nav1.2 nodal se regula a la baja y se reemplaza por Nav1.6. Nav1.2 también se expresa durante la formación del nodo del SNP, lo que sugiere que el cambio de subtipos de canales de navegación es un fenómeno general en el SNC y el SNP. En esta misma investigación, se demostró que Nav1.6 y Nav1.2 se colocalizan en muchos nodos de Ranvier durante la mielinización temprana. Esto también llevó a la sugerencia de que los primeros grupos de canales Nav1.2 y Nav1.6 están destinados a convertirse más tarde en nodos de Ranvier. También se informa que la neurofascina es una de las primeras proteínas que se acumula en los nodos de Ranvier recién formados. También proporcionan el sitio de nucleación para la unión de anquirina G, canales Nav y otras proteínas. [9] La reciente identificación de la proteína gliodina de las microvellosidades de las células de Schwann como probable pareja de unión de la neurofascina axonal aporta evidencia sustancial de la importancia de esta proteína en el reclutamiento de canales de navegación hacia los nodos de Ranvier. Además, Lambert et al. y Eshed et al. También indica que la neurofascina se acumula antes de los canales de navegación y es probable que desempeñe un papel crucial en los primeros eventos asociados con la formación del nodo de Ranvier. Por lo tanto, pueden existir múltiples mecanismos que funcionen sinérgicamente para facilitar la agrupación de canales de navegación en los nodos de Ranvier.
El primer evento parece ser la acumulación de moléculas de adhesión celular como NF186 o NrCAM. Las regiones intracelulares de estas moléculas de adhesión celular interactúan con la anquirina G, que sirve como ancla para los canales de sodio. Al mismo tiempo, la extensión periaxonal de la célula glial envuelve el axón, dando lugar a las regiones paranodales. Este movimiento a lo largo del axón contribuye significativamente a la formación general de los nódulos de Ranvier al permitir que los heminodos formados en los bordes de las células gliales vecinas se fusionen en nódulos completos. Se forman uniones septadas en los paranodos con el enriquecimiento de NF155 en los bucles paranodales gliales. Inmediatamente después de la diferenciación temprana de las regiones nodales y paranodales, los canales de potasio, Caspr2 y TAG1 se acumulan en las regiones yuxtaparanodales. Esta acumulación coincide directamente con la formación de mielina compacta. En las regiones nodales maduras, las interacciones con las proteínas intracelulares parecen vitales para la estabilidad de todas las regiones nodales. En el SNC, los oligodendrocitos no poseen microvellosidades, pero parecen capaces de iniciar la agrupación de algunas proteínas axonales a través de factores secretados. Los efectos combinados de tales factores con los movimientos posteriores generados por la envoltura de la extensión periaxonal de los oligodendrocitos podrían explicar la organización de los nódulos de Ranvier del SNC.
Un potencial de acción es un pico de descarga iónica positiva y negativa que viaja a lo largo de la membrana de una célula. [10] La creación y conducción de potenciales de acción representa un medio de comunicación fundamental en el sistema nervioso. Los potenciales de acción representan inversiones rápidas del voltaje a través de la membrana plasmática de los axones. Estas rápidas inversiones están mediadas por canales iónicos dependientes de voltaje que se encuentran en la membrana plasmática . El potencial de acción viaja de un lugar de la célula a otro, pero el flujo de iones a través de la membrana ocurre sólo en los nódulos de Ranvier. Como resultado, la señal del potencial de acción salta a lo largo del axón, de un nódulo a otro, en lugar de propagarse suavemente, como ocurre en los axones que carecen de vaina de mielina. La agrupación de canales iónicos de sodio y potasio dependientes de voltaje en los nodos permite este comportamiento.
Dado que un axón puede ser mielinizado o no mielinizado, el potencial de acción tiene dos métodos para viajar a lo largo del axón. Estos métodos se denominan conducción continua para axones no mielinizados y conducción saltatoria para axones mielinizados. La conducción saltatoria se define como un potencial de acción que se mueve en saltos discretos a lo largo de un axón mielinizado.
Este proceso se describe como la carga que se propaga pasivamente al siguiente nodo de Ranvier para despolarizarlo hasta el umbral, lo que luego desencadenará un potencial de acción en esta región que luego se extenderá pasivamente al siguiente nodo y así sucesivamente.
La conducción saltatoria proporciona una ventaja sobre la conducción que se produce a lo largo de un axón sin vainas de mielina. Esto es porque la mayor velocidad que ofrece este modo de conducción asegura una interacción más rápida entre las neuronas. Por otro lado, dependiendo de la velocidad media de activación de la neurona, los cálculos muestran que el coste energético de mantener el potencial de reposo de los oligodendrocitos puede superar el ahorro de energía de los potenciales de acción. [11] Por lo tanto, la mielinización del axón no necesariamente ahorra energía.
Las mitocondrias y otros orgánulos membranosos normalmente se enriquecen en la región PNP de los axones mielinizados periféricos, especialmente aquellos axones de gran calibre. [12] No se comprende el papel fisiológico real de esta acumulación y los factores que la regulan; sin embargo, se sabe que las mitocondrias suelen estar presentes en áreas de la célula que expresan una alta demanda energética. En estas mismas regiones, también se entiende que contienen conos de crecimiento, terminales sinápticas y sitios de iniciación y regeneración del potencial de acción, como los nodos de Ranvier. En las terminales sinápticas, las mitocondrias producen el ATP necesario para movilizar vesículas para la neurotransmisión. En los nodos de Ranvier, las mitocondrias desempeñan un papel importante en la conducción de impulsos al producir ATP, que es esencial para mantener la actividad de las bombas de iones que exigen energía. Lo que respalda este hecho es que hay aproximadamente cinco veces más mitocondrias presentes en el axoplasma PNP de los axones periféricos grandes que en las regiones internodales correspondientes de estas fibras. [12]
La conducción saltatoria en los axones mielinizados requiere la organización de los nódulos de Ranvier, mientras que los canales de sodio dependientes de voltaje están muy poblados. Los estudios muestran que la αII-espectrina, un componente del citoesqueleto, se enriquece en los nodos y paranodos en las primeras etapas y, a medida que los nodos maduran, la expresión de esta molécula desaparece. [13] También está demostrado que la αII-espectrina en el citoesqueleto axonal es absolutamente vital para estabilizar los grupos de canales de sodio y organizar el nódulo maduro de Ranvier.
Se ha demostrado previamente que la OMgp (glucoproteína de mielina de oligodendrocitos) se agrupa en los nodos de Ranvier y puede regular la arquitectura paranodal, la longitud de los nodos y el brote axonal en los nodos. [14] Sin embargo, un estudio de seguimiento mostró que el anticuerpo utilizado previamente para identificar OMgp en los nodos tiene una reacción cruzada con otro componente enriquecido en nodos versican V2 y que OMgp no es necesario para la integridad de los nodos y paranodos, lo que va en contra de la localización informada anteriormente. y funciones propuestas de OMgp en los nodos. [15]
Las proteínas de estos dominios excitables de las neuronas, cuando se lesionan, pueden provocar trastornos cognitivos y diversas dolencias neuropáticas.
La vaina de mielina de los nervios largos fue descubierta y nombrada por el anatomista patológico alemán Rudolf Virchow [16] en 1854. [17] El patólogo y anatomista francés Louis-Antoine Ranvier descubrió más tarde los nódulos o espacios en la vaina de mielina que ahora llevan su nombre. . Nacido en Lyon , Ranvier fue uno de los histólogos más destacados de finales del siglo XIX. Ranvier abandonó los estudios patológicos en 1867 y se convirtió en asistente del fisiólogo Claude Bernard . Fue presidente de Anatomía General en el Collège de France en 1875.
Sus refinadas técnicas histológicas y su trabajo con fibras nerviosas normales y lesionadas adquirieron fama mundial. Sus observaciones sobre los ganglios fibrosos y la degeneración y regeneración de las fibras cortadas tuvieron una gran influencia en la neurología parisina de la Salpêtrière . Poco después descubrió lagunas en las vainas de las fibras nerviosas, que más tarde se denominaron nódulos de Ranvier. Este descubrimiento llevó posteriormente a Ranvier a realizar un cuidadoso examen histológico de las vainas de mielina y las células de Schwann. [18]
