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Fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato

Estructura química del sn -1-estearoil-2-araquidonoil fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato

El fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PtdIns(3,4) P 2 ) es un componente fosfolipídico menor de las membranas celulares, pero un segundo mensajero importante . La generación de PtdIns(3,4) P 2 en la membrana plasmática activa varias vías de señalización celular importantes. [1]

De todos los fosfolípidos que se encuentran dentro de la membrana, los fosfolípidos de inositol constituyen menos del 10%. [2] [ página necesaria ] Los fosfoinosítidos (PI), también conocidos como fosfatos de fosfatidilinositol, son sintetizados en el retículo endoplasmático de la célula por la proteína fosfatidilinositol sintasa (PIS). [3] [4] [5] Los PI están altamente compartimentados; sus componentes principales incluyen una estructura principal de glicerol, dos cadenas de ácidos grasos enriquecidas con ácido esteárico y ácido araquidónico, y un anillo de inositol cuya regulación de grupos fosfato difiere entre orgánulos dependiendo de las PI específicas y las quinasas PIP y las fosfatasas PIP presentes en el orgánulo. [3] [4] [5] Estas quinasas y fosfatasas llevan a cabo la fosforilación y desfosforilación en las posiciones 3', 4' y 5' de los grupos de cabeza de azúcar del inositol, produciendo diferentes fosfoinosítidos, incluyendo PtdIns(3,4)P2. [2] [ página necesaria ] Las quinasas PI catalizan la unión del grupo fosfato mientras que las fosfatasas PI eliminan los grupos fosfato en las tres posiciones del anillo de inositol PI, dando siete combinaciones diferentes de PI. [3] [6]

PtdIns(3,4) P 2 es desfosforilado por la fosfatasa INPP4B en la posición 4' del anillo de inositol y por la familia de fosfatasas TPTE (fosfatasas transmembrana con homología de tensina) en la posición 3 del anillo de inositol.

El dominio PH de varias proteínas se une a PtdIns(3,4) P 2, incluido el dominio PH de PKB . La generación de PtdIns(3,4) P 2 en la membrana plasmática tras la activación de las PI 3-quinasas de clase I y las fosfatasas SHIP hace que estas proteínas se transloquen a la membrana plasmática, lo que afecta su actividad.

Las fosfoinosítido 3-quinasas de clase I y II (PI3Ks) sintetizan PtdIns(3,4)P2 mediante la fosforilación de la posición 3' -OH del fosfoinosítido PI4P. [3] [6] Las fosfatasas SHIP1 y las inositol 5'-polifosfatasas que contienen SH2 (SHIP2) producen PtdIns(3,4)P2 a través de la desfosforilación de la posición 5' del anillo de inositol de PtdIns(3,4,5)P3. [3] [7] Además de estos reguladores positivos en la membrana plasmática (PM), el homólogo de la tensina 3-fosfatasa (PTEN) actúa como un regulador negativo de la producción de PtdIns(3,4)P2 al agotar los niveles de PtdIns(3,4,5)P3 en la PM a través de la desfosforilación de la posición 3' del anillo de inositol de PtdIns(3,4,5)P3, dando lugar a PtdIns(4,5)P2. [3] [8] Las isoenzimas de la 4-fosfatasa de polifosfato de inositol, INPP4A e INPP4B, también actúan como reguladores negativos de PtdIns(3,4)P2, aunque a través de una interacción más directa: hidrolizando el 4-fosfato de PtdIns(3,4)P2, produciendo PI3P. [3] [9] [10] Se ha indicado que PtdIns(3,4)P2 es fundamental para la activación de AKT (proteína quinasa B, PKB ) dentro de la vía PI3K a través de la regulación de PI por las fosfatasas SHIP1 y 2. Akt se recluta y posteriormente se activa a través de la interacción de sus dominios PH con PtdIns(3,4)P2 y PtdIns(3,4,5)P3, los cuales han demostrado tener una alta afinidad con el dominio PH de Akt. [11] Una vez unido a la PM a través de su interacción con PtdIns(3,4)P2 y PtdIns(3,4,5)P3, Akt se activa a través de la liberación de su interacción autoinhibitoria entre los dominios PH y quinasa. [12] Después de esta liberación, T308 en el bucle de activación de proteínas y S437 en el dominio hidrofóbico de proteínas son fosforiladas por la quinasa dependiente de fosfoinosítido-1 (PDK1) [13] y el objetivo mecanístico del complejo 2 de rapamicina (mTORC2), [14] respectivamente. Los experimentos en tubos de ensayo han demostrado que el reclutamiento esencial de PDK1 para la activación de Akt en la PM puede ser impulsado a través de interacciones tanto con PtdIns(3,4)P2 como con PtdIns(3,4,5)P3. [15]

En un principio se suponía que la desfosforilación de PI(3,4,5)P3 por parte de las 5-fosfatasas sería antitumoral, similar al supresor tumoral PTEN. Sin embargo, la síntesis de PI(3,4)P2 por parte de las proteínas SHIP de las 5-fosfatasas se ha relacionado con la supervivencia de las células tumorales debido a la unión de los lípidos y la posterior activación de Akt. [16] La activación de Akt provoca alteraciones metabólicas posteriores, supresión de la apoptosis y un aumento de la proliferación celular. [17] Esta vía y sus efectos se han observado en el 50% de los cánceres. [18] En conjunto, los investigadores han demostrado un aumento de los niveles de PI(3,4)P2 y la mutación de la 4-fosfatasa INPP4B ha demostrado una transformación epitelial mamaria. [19]

Recientemente, se ha demostrado que PtdIns(3,4)P2 desempeña un papel importante en la maduración de vesículas durante la endocitosis mediada por clatrina ( CME ). [3] [20] Las fosfatasas sintetizadoras de PtdIns(4)P SHIP2 y sinaptojanina son reclutadas a las estructuras de clatrina al comienzo del proceso de CME. [3] [21] Esta producción de PtdIns(4)P conduce posteriormente a la síntesis de PtdIns(3,4)P2 a través de PI3K-C2α11, y el PtdIns(3,4)P2 recién sintetizado luego recluta las proteínas del dominio PX-BAR de SNX9 y SNX18 que estrechan el cuello de las vesículas nacientes para finalmente ser cortado y liberado por la dinamina, formando vesículas. [3] [22]

PI(3,4)P2 desempeña otro papel posible en la PM, promoviendo reordenamientos del citoesqueleto a través de proteínas reguladoras de actina como la lamelipodina. [3] [23] La lamelipodina es reclutada a la PM donde se cree que interactúa con PI(3,4)P2 a través de su dominio PH. Una vez en la PM, puede regular las redes de actina de lamelipodios y la migración celular al interactuar con proteínas de unión a actina como Ena/VASP. [24] [25] [26]

Referencias

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