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Plegadora

Estructura cristalina de un foldámero reportada en [1] .
Vista dinámica de un foldámero alfa-beta

En química , un foldámero es una molécula de cadena discreta ( oligómero ) que se pliega en un estado ordenado conformacionalmente en solución . Son moléculas artificiales que imitan la capacidad de las proteínas , los ácidos nucleicos y los polisacáridos para plegarse en conformaciones bien definidas, como las hélices α y las láminas β . La estructura de un foldámero se estabiliza mediante interacciones no covalentes entre monómeros no adyacentes . [2] [3] Los foldámeros se estudian con el objetivo principal de diseñar moléculas grandes con estructuras predecibles. El estudio de los foldámeros está relacionado con los temas de autoensamblaje molecular , reconocimiento molecular y química huésped-anfitrión .

Diseño

Diagrama de energía libre del plegamiento de un foldámero.
Diagrama de energía libre del plegamiento de un foldámero.

Los foldámeros pueden variar en tamaño, pero se definen por la presencia de interacciones no covalentes y no adyacentes. Esta definición excluye moléculas como los poli(isocianatos) (comúnmente conocidos como poliuretano ) y las poli(prolinas), ya que se pliegan en hélices de manera confiable debido a interacciones covalentes adyacentes . [4] Los foldámeros tienen una reacción de plegado dinámico (desplegado → plegado), en la que el gran plegado macroscópico es causado por efectos solvofóbicos (colapso hidrofóbico), mientras que el estado de energía final del foldámero plegado se debe a las interacciones no covalentes. Estas interacciones funcionan de manera cooperativa para formar la estructura terciaria más estable, ya que los estados completamente plegados y desplegados son más estables que cualquier estado parcialmente plegado. [5]

Predicción de plegamiento

La estructura de un foldámero se puede predecir a menudo a partir de su secuencia primaria . Este proceso implica simulaciones dinámicas de los equilibrios de plegamiento a nivel atómico en diversas condiciones. Este tipo de análisis también se puede aplicar a proteínas pequeñas; sin embargo, a partir de 2024, la tecnología computacional no puede simular todas las secuencias excepto las más cortas. [6]

La vía de plegamiento de un foldámero se puede determinar midiendo la variación de la estructura favorecida determinada experimentalmente bajo diferentes condiciones termodinámicas y cinéticas . El cambio en la estructura se mide calculando la desviación cuadrática media de la posición atómica de la cadena principal de la estructura favorecida. La estructura del foldámero bajo diferentes condiciones se puede determinar computacionalmente y luego verificar experimentalmente. Los cambios en la temperatura, la viscosidad del solvente , la presión , el pH y la concentración de sal pueden brindar información valiosa sobre la estructura del foldámero. La medición de la cinética del plegamiento, así como los equilibrios de plegamiento, permiten observar los efectos de estas diferentes condiciones en la estructura del foldámero. [6]

Los disolventes suelen influir en el plegamiento. Por ejemplo, una vía de plegamiento que implique un colapso hidrofóbico se plegaría de forma diferente en un disolvente no polar . Esta diferencia se debe al hecho de que los distintos disolventes estabilizan distintos intermediarios de la vía de plegamiento, así como distintas estructuras finales de los foldámeros en función de interacciones intermoleculares no covalentes. [6]

Interacciones no covalentes

Las interacciones intermoleculares no covalentes , aunque sean pequeñas individualmente, en conjunto alteran las reacciones químicas de manera importante. A continuación se enumeran las fuerzas intermoleculares comunes que los químicos han utilizado para diseñar foldámeros.

Diseños comunes

Los foldámeros se clasifican en tres categorías diferentes: foldámeros peptidomiméticos , foldámeros nucleotidomiméticos y foldámeros abióticos. Los foldámeros peptidomiméticos son moléculas sintéticas que imitan la estructura de las proteínas, mientras que los foldámeros nucleotidomiméticos se basan en las interacciones en los ácidos nucleicos. Los foldámeros abióticos se estabilizan mediante interacciones aromáticas y de transferencia de carga que generalmente no se encuentran en la naturaleza. [2] Los tres diseños descritos a continuación se desvían de la definición estricta de foldámero de Moore [3] , que excluye los foldámeros helicoidales.

Peptidomimético

Los foldámeros peptidomiméticos a menudo rompen la definición mencionada anteriormente de foldámeros, ya que a menudo adoptan estructuras helicoidales . Representan un hito importante de la investigación de foldámeros debido a su diseño y capacidades. [7] [8] Los grupos más grandes de peptidomiméticos consisten en péptidos β , péptidos γ y péptidos δ, y las posibles combinaciones monoméricas. [8] Los aminoácidos de estos péptidos solo difieren en uno (β), dos (γ) o tres (δ) carbonos de metileno, pero los cambios estructurales fueron profundos. Estas secuencias de péptidos son muy estudiadas ya que el control de secuencia conduce a una predicción confiable del plegamiento. Además, con múltiples carbonos de metileno entre los extremos carboxilo y amino de los enlaces peptídicos flanqueantes, se pueden diseñar cadenas laterales variables del grupo R. Un ejemplo de la novedad de los péptidos β se puede ver en los hallazgos de Reiser y colaboradores. [9] Utilizando un heteroligopéptido que consiste en α-aminoácidos y ácidos cis-β-aminociclopropanocarboxílicos (cis-β-ACC), encontraron la formación de secuencias helicoidales en oligómeros tan cortos como siete residuos y conformación definida en cinco residuos, una cualidad exclusiva de los péptidos que contienen β-aminoácidos cíclicos. [10] [11] [12] [13]

Nucleotidomimético

Los nucleótidomiméticos no suelen calificarse como foldámeros. La mayoría están diseñados para imitar bases de ADN individuales, nucleósidos o nucleótidos con el fin de dirigirse de forma no específica al ADN. [14] [15] [16] Estos tienen varios usos medicinales diferentes, incluidas aplicaciones anticancerígenas , antivirales y antifúngicas .

Abiótico

Plegamiento y coordinación de un oligopirrol

Los foldámeros abióticos son, a su vez, moléculas orgánicas diseñadas para exhibir un plegamiento dinámico. Aprovechan unas pocas interacciones intermoleculares clave conocidas, optimizadas por su diseño. Un ejemplo son los oligopirroles que se organizan al unirse a aniones como el cloruro a través de enlaces de hidrógeno (véase la figura). El plegamiento se induce en presencia de un anión: los grupos polipirroles tienen poca restricción conformacional de lo contrario. [17] [18]

Otros ejemplos

Referencias

  1. ^ Lehn, Jean-Marie ; et al. (2003). "Hebras moleculares con codificación de helicidad: acceso eficiente por la ruta de la hidrazona y características estructurales". Helv. Chim. Acta . 86 (5): 1598–1624. doi :10.1002/hlca.200390137.
  2. ^ ab "Foldamers: estructura, propiedades y aplicaciones" Stefan Hecht, Ivan Huc Eds. Wiley-VCH, Weinheim, 2007. ISBN 9783527315635 
  3. ^ ab Hill, DJ; Mio, MJ; Prince, RB; Hughes, TS; Moore, JS (2001). "Una guía de campo para los foldámeros". Chem. Rev. 101 ( 12): 3893–4012. doi :10.1021/cr990120t. PMID  11740924.
  4. ^ Green, MM; Park, J.; Sato, T.; Teramoto, A.; Lifson, S.; Selinger, RLB; Selinger, JV (1999). "La ruta macromolecular hacia la amplificación quiral". Angew. Chem. Int. Ed . 38 (21): 3138–3154. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19991102)38:21<3138::AID-ANIE3138>3.0.CO;2-C. PMID  10556885.
  5. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: un manifiesto". Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r.
  6. ^ abc van Gunsteren, Wilfred F. (2007). Foldámeros: estructura, propiedades y aplicaciones; simulación de equilibrios de plegamiento . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. págs. 173–192. doi :10.1002/9783527611478.ch6.
  7. ^ Anslyn y Dougherty, Química orgánica física moderna, University Science Books, 2006, ISBN 978-1-891389-31-3 
  8. ^ ab Martinek, TA; Fulop, F. (2012). "Plegámeros peptídicos: aumentando la diversidad". Chem. Soc. Rev. 41 ( 2): 687–702. doi :10.1039/C1CS15097A. PMID  21769415.
  9. ^ De Pol, S.; Zorn, C.; Klein, CD; Zerbe, O.; Reiser, O. (2004). "Conformaciones helicoidales sorprendentemente estables en péptidos alfa/beta mediante la incorporación de ácidos carboxílicos cis-beta-aminociclopropato". Angew. Chem. Int. Ed . 43 (4): 511–514. doi :10.1002/anie.200352267. PMID  14735548.
  10. ^ Seebach, D.; Beck, Alaska; Bierbaum, DJ; Química. Biodiv., 2004, 1, 1111-1239.
  11. ^ Seebach, D.; Beck, AK; Bierbaum, DJ (2004). "Investigaciones químicas y biológicas de las b-oligoargininas". Química y biodiversidad . 1 (1): 1111–1239. doi :10.1002/cbdv.200490014. PMID  17191776. S2CID  45258727.
  12. ^ Nizami, Bilal. "FoldamerDB: Base de datos de foldámeros". foldamerdb.ttk.hu . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  13. ^ Nizami, Bilal; Bereczki-Szakál, Dorottya; Varró, Nikolett; el Battioui, Kamal; Nagaraj, Vignesh U.; Szigyártó, Imola Cs; Mándity, István; Beke-Somfai, Tamás (8 de enero de 2020). "FoldamerDB: una base de datos de carpetas peptídicas". Investigación de ácidos nucleicos . 48 (D1): D1122 – D1128. doi : 10.1093/nar/gkz993 . ISSN  0305-1048. PMC 7145536 . PMID  31686102. 
  14. ^ Longley, DB; Harkin DP; Johnston PG (mayo de 2003). "5-fluorouracilo: mecanismos de acción y estrategias clínicas". Nat. Rev. Cancer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
  15. ^ Secrist, John (2005). "Nucléosidos como agentes anticancerígenos: del concepto a la práctica clínica". Serie de simposios sobre ácidos nucleicos . 49 (49): 15–16. doi : 10.1093/nass/49.1.15 . PMID  17150610.
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  17. ^ Sessler, JL; Cyr, M.; Lynch, V. (1990). "Estudios sintéticos y estructurales de la zafirina, una "porfirina expandida" pentapirrólica de 22 electrones pi"". J. Am. Chem. Soc . 112 (7): 2810. doi :10.1021/ja00163a059.
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  19. ^ Angelici, G.; Bhattacharjee, N.; Roy, O.; Faure, S.; Didierjean, C.; Jouffret, L.; Jolibois, F.; Perrin, L.; Taillefumier, C. (2016). "Las interacciones débiles de la cadena principal CH⋯O=C y la cadena lateral t Bu⋯ t Bu ayudan a promover el plegamiento de hélice de peptoides N t Bu aquirales". Chemical Communications . 52 (24): 4573–4576. doi :10.1039/C6CC00375C. hdl : 11568/837881 . PMID  26940758.
  20. ^ Delsuc, Nicolas; Massip, Stéphane; Léger, Jean-Michel; Kauffmann, Brice; Huc, Ivan (9 de marzo de 2011). "Conformaciones relativas hélice-hélice en foldámeros de oligoamidas aromáticas ramificadas". Revista de la Sociedad Química Americana . 133 (9): 3165–3172. doi :10.1021/ja110677a. PMID  21306159.
  21. ^ Diseño de novo y actividad in vivo de foldámeros de arilamida antimicrobianos conformacionalmente restringidos. Choi. 2009

Lectura adicional

Reseñas

  1. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: a manifesto" (PDF) . Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r. Archivado desde el original (PDF) el 13 de mayo de 2008.
  2. ^ Zhang DW, Zhao X, Hou JL, Li ZT (2012). "Plegámeros de amida aromática: estructuras, propiedades y funciones". Chem. Rev. 112 ( 10): 5271–5316. doi :10.1021/cr300116k. PMID  22871167.
  3. ^ Juwarker, H.; Jeong, KS. (2010). "Plegámeros controlados por aniones". Chem. Soc. Rev. 39 ( 10): 3664–3674. doi :10.1039/b926162c. PMID  20730154.