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FLNA

La filamina A, alfa ( FLNA ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FLNA . [5] [6]

Función

La proteína de unión a actina, o filamina , es una proteína de 280 kD que entrecruza los filamentos de actina en redes ortogonales en el citoplasma cortical y participa en el anclaje de proteínas de membrana para el citoesqueleto de actina . La remodelación del citoesqueleto es fundamental para la modulación de la forma y la migración de las células. La filamina A, codificada por el gen FLNA, es una filamina ampliamente expresada que regula la reorganización del citoesqueleto de actina al interactuar con integrinas , complejos receptores transmembrana y mensajeros secundarios . [7] Se han descubierto al menos 31 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [8]

Estructura

La estructura de la proteína incluye un dominio N terminal de unión a actina , 24 repeticiones internas y 2 regiones bisagra. [9] [10]

Interacciones

Se ha demostrado que la filamina interactúa con:

edición de ARN

El residuo editado se registró previamente como un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en dbSNP .

Tipo

La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1-3, siendo ADAR 1 y ADAR 2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante emparejamiento de bases entre residuos en una región complementaria a la región del sitio de edición. Esta región complementaria suele encontrarse en un intrón vecino , pero también puede ubicarse en una secuencia exónica. La región cuya base se empareja con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Sitio

El único sitio de edición del pre-ARNm de FLNA se encuentra dentro del aminoácido 2341 de la proteína final. El codón de glutamina (Q) se altera debido a una desaminación específica del sitio de una adenosina en el sitio de edición a un codón de arginina (R). Se predice que la región de edición formará una región bicatenaria de 32 pares de bases de longitud con una secuencia complementaria de aproximadamente 200 nucleótidos aguas abajo del sitio de edición. Este ECS se encuentra en una secuencia intrónica. [25] Es probable que la edición en el sitio Q/R involucre tanto a ADAR1 como a ADAR2. Los knockouts de ADAR2 en ratones muestran una disminución en la edición en el sitio Q/R. Los knockouts dobles de ADAR1 no tienen ningún efecto en la edición. [26]

Estructura

La adenosina editada se encuentra en la inmunoglobulina 22 [ comprobar ortografía ] como repetición de la proteína. Esta región es un dominio de unión a integrina β [27] y un dominio de unión a RAC1 . [20] Es probable que el cambio de aminoácidos afecte el potencial electrostático de los dominios de unión. [25] El sitio de edición de FLNA está a 2 nucleótidos de un sitio de empalme como el sitio R/G de GluR-2. Ambas transcripciones tienen 7/8 nucleótidos idénticos alrededor de sus sitios de edición. Dado que se cree ampliamente que la edición en el sitio GLUR-2 Q/R influye en el empalme, la secuencia y la similitud del sitio de edición podrían significar que la edición en el sitio FLNA también podría regular el empalme. Los experimentos in vitro de gluR-2 han demostrado que la presencia de ADAR2 da como resultado la inhibición del empalme. [28] El análisis de los datos EST para FLNA muestra que existe un vínculo entre la edición del último codón del exón y la retención del siguiente intrón. [25]

Función

Es probable que el cambio en el potencial electrostático afecte la unión de FLNA a las numerosas proteínas con las que interactúa. [29]

reparación de ADN

La interacción de FLNA con la proteína BRCA1 es necesaria para una regulación eficaz de las primeras etapas de los procesos de reparación del ADN . [30] FLNA está implicado en el control del proceso de reparación del ADN de recombinación homóloga y unión de extremos no homólogos . [30]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000196924 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031328 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Gorlin JB, Henske E, Warren ST, Kunst CB, D'Urso M, Palmieri G, Hartwig JH, Bruns G, Kwiatkowski DJ (octubre de 1993). "El gen de la filamina (FLN) de la proteína de unión a actina (ABP-280) asigna telomérico al locus de visión del color (R / GCP) y centromérico a G6PD en Xq28". Genómica . 17 (2): 496–8. doi :10.1006/geno.1993.1354. PMID  8406501.
  6. ^ Robertson SP, Twigg SR, Sutherland-Smith AJ, Biancalana V, Gorlin RJ, Horn D, Kenwrick SJ, Kim CA, Morava E, Newbury-Ecob R, Orstavik KH, Quarrell OW, Schwartz CE, Shears DJ, Suri M, Kendrick-Jones J, Wilkie AO (marzo de 2003). "Mutaciones localizadas en el gen que codifica la proteína citoesquelética filamina A provocan diversas malformaciones en humanos". Nat Genet . 33 (4): 487–91. doi : 10.1038/ng1119 . PMID  12612583.
  7. ^ "Entrez Gene: FLNA filamina A, alfa (proteína de unión a actina 280)".
  8. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Informes científicos . 9 (1): 18577. Código bibliográfico : 2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  9. ^ Gräber P, Witt HT (febrero de 1976). "Relaciones entre el potencial eléctrico, gradiente de pH, flujo de protones y fosforilación en la membrana fotosintética". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 423 (2): 141–63. doi :10.1016/0005-2728(76)90174-2. PMID  2316.
  10. ^ "P21333 (FLNA_HUMAN): Filamina-A". UniProt .
  11. ^ Yuan Y, Shen Z (diciembre de 2001). "La interacción con BRCA2 sugiere un papel de la filamina-1 (hsFLNa) en la respuesta al daño del ADN". J. Biol. química . 276 (51): 48318–24. doi : 10.1074/jbc.M102557200 . PMID  11602572.
  12. ^ van der Flier A, Kuikman I, Kramer D, Geerts D, Kreft M, Takafuta T, Shapiro SS, Sonnenberg A (enero de 2002). "Las diferentes variantes de empalme de filamina B afectan la miogénesis, la distribución subcelular y determinan la unión a las subunidades de integrina β". J. Biol celular . 156 (2): 361–76. doi :10.1083/jcb.200103037. PMC 2199218 . PMID  11807098. 
  13. ^ Loo DT, Kanner SB, Aruffo A (septiembre de 1998). "La filamina se une al dominio citoplasmático de la integrina beta1. Identificación de los aminoácidos responsables de esta interacción". J. Biol. química . 273 (36): 23304–12. doi : 10.1074/jbc.273.36.23304 . PMID  9722563.
  14. ^ Hjälm G, MacLeod RJ, Kifor O, Chattopadhyay N, Brown EM (septiembre de 2001). "La filamina-A se une a la cola carboxilo terminal del receptor sensor de calcio, una interacción que participa en la activación mediada por CaR de la proteína quinasa activada por mitógenos". J. Biol. química . 276 (37): 34880–7. doi : 10.1074/jbc.M100784200 . PMID  11390380.
  15. ^ Awata H, Huang C, Handlogten ME, Miller RT (septiembre de 2001). "Interacción del receptor sensor de calcio y la filamina, una posible proteína de andamio". J. Biol. química . 276 (37): 34871–9. doi : 10.1074/jbc.M100775200 . PMID  11390379.
  16. ^ Tu Y, Wu S, Shi X, Chen K, Wu C (abril de 2003). "Migfilin y Mig-2 vinculan adherencias focales a la filamina y al citoesqueleto de actina y funcionan en la modulación de la forma celular". Celúla . 113 (1): 37–47. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00163-6 . PMID  12679033.
  17. ^ Nagano T, Yoneda T, Hatanaka Y, Kubota C, Murakami F, Sato M (julio de 2002). "La proteína que interactúa con la filamina A (FILIP) regula la migración de las células corticales fuera de la zona ventricular". Nat. Biol celular . 4 (7): 495–501. doi :10.1038/ncb808. PMID  12055638. S2CID  4795393.
  18. ^ Sheen VL, Feng Y, Graham D, Takafuta T, Shapiro SS, Walsh CA (noviembre de 2002). "La filamina A y la filamina B se coexpresan dentro de las neuronas durante los períodos de migración neuronal y pueden interactuar físicamente". Tararear. Mol. Genet . 11 (23): 2845–54. doi : 10.1093/hmg/11.23.2845 . PMID  12393796.
  19. ^ Donaldson JC, Dise RS, Ritchie MD, Hanks SK (agosto de 2002). "Dominios conservados en nefrocistina implicados en la orientación a las uniones célula-célula epitelial, la interacción con filaminas y el establecimiento de la polaridad celular". J. Biol. química . 277 (32): 29028–35. doi : 10.1074/jbc.M111697200 . PMID  12006559.
  20. ^ ab Ohta Y, Suzuki N, Nakamura S, Hartwig JH, Stossel TP (marzo de 1999). "La pequeña GTPasa RalA se dirige a la filamina para inducir filopodios". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 96 (5): 2122–8. Código bibliográfico : 1999PNAS...96.2122O. doi : 10.1073/pnas.96.5.2122 . PMC 26747 . PMID  10051605. 
  21. ^ He X, Li Y, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (agosto de 2000). "Identificación de la proteína de unión a actina, ABP-280, como pareja de unión de la proteína adaptadora Lnk humana". Mol. Inmunol . 37 (10): 603–12. doi :10.1016/s0161-5890(00)00070-5. PMID  11163396.
  22. ^ Bellanger JM, Astier C, Sardet C, Ohta Y, Stossel TP, Debant A (diciembre de 2000). "El dominio GEF específico de Rac1 y RhoG de Trio se dirige a la filamina para remodelar la actina citoesquelética". Nat. Biol celular . 2 (12): 888–92. doi :10.1038/35046533. PMID  11146652. S2CID  10182923.
  23. ^ Tsuchiya H, Iseda T, Hino O (julio de 1996). "Identificación de una nueva proteína (VBP-1) que se une al producto del gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL)". Res. Cáncer . 56 (13): 2881–5. PMID  8674032.
  24. ^ Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT (octubre de 2002). "El supresor de tumores de von Hippel-Lindau estabiliza la nueva proteína homeodominio vegetal Jade-1". J. Biol. química . 277 (42): 39887–98. doi : 10.1074/jbc.M205040200 . PMID  12169691.
  25. ^ abc Levanon EY, Hallegger M, Kinar Y, Shemesh R, Djinovic-Carugo K, Rechavi G, Jantsch MF, Eisenberg E (2005). "Dianas humanas evolutivamente conservadas de edición de ARN de adenosina a inosina". Ácidos nucleicos Res . 33 (4): 1162–8. arXiv : q-bio/0502045 . Código Bib : 2005q.bio......2045L. doi : 10.1093/nar/gki239. PMC 549564 . PMID  15731336. 
  26. ^ Riedmann EM, Schopoff S, Hartner JC, Jantsch MF (junio de 2008). "Especificidad de la edición de ARN mediada por ADAR en objetivos recientemente identificados". ARN . 14 (6): 1110–8. doi :10.1261/rna.923308. PMC 2390793 . PMID  18430892. 
  27. ^ Travis MA, van der Flier A, Kammerer RA, Mould AP, Sonnenberg A, Humphries MJ (julio de 2004). "Interacción de filamina A con el dominio citoplásmico de la integrina beta 7: papel del empalme alternativo y la fosforilación". FEBS Lett . 569 (1–3): 185–90. doi : 10.1016/j.febslet.2004.04.099 . PMID  15225631.
  28. ^ Bratt E, Ohman M (marzo de 2003). "Coordinación de edición y empalme del pre-ARNm del receptor de glutamato". ARN . 9 (3): 309–18. doi :10.1261/rna.2750803. PMC 1370398 . PMID  12592005. 
  29. ^ Popowicz GM, Müller R, Noegel AA, Schleicher M, Huber R, Holak TA (octubre de 2004). "Estructura molecular del dominio de varilla de dictyostelium filamin". J. Mol. Biol . 342 (5): 1637–46. doi :10.1016/j.jmb.2004.08.017. PMID  15364587.
  30. ^ ab Velkova A, Carvalho MA, Johnson JO, Tavtigian SV, Monteiro AN. Identificación de filamina A como una proteína que interactúa con BRCA1 necesaria para una reparación eficaz del ADN. Ciclo celular. 1 de abril de 2010; 9 (7): 1421-33. doi: 10.4161/cc.9.7.11256. Publicación electrónica del 1 de abril de 2010. PMID: 20305393; PMCID: PMC3040726

Otras lecturas

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