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Factor de iniciación eucariota 3

Estructura del eIF3 de conejo en el contexto del PIC 43S, que muestra las subunidades a, c, e, f, h, k, l y m. [1]

El factor de iniciación eucariota 3 ( eIF3 ) es un complejo multiproteico que funciona durante la fase de iniciación de la traducción eucariota . [2] Es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción dependiente e independiente de la capuchón . En los seres humanos, eIF3 consta de 13 subunidades no idénticas (eIF3a-m) con un peso molecular combinado de ~800 kDa, lo que lo convierte en el mayor factor de iniciación de la traducción . [3] El complejo eIF3 está ampliamente conservado en eucariotas, pero la conservación de subunidades individuales varía entre organismos. Por ejemplo, mientras que la mayoría de los complejos eIF3 de mamíferos están compuestos por 13 subunidades, el eIF3 de la levadura en ciernes tiene solo seis subunidades (eIF3a, b, c, g, i, j). [4]

Función

El eIF3 estimula casi todos los pasos de la iniciación de la traducción. [4] El eIF3 también parece participar en otras fases de la traducción, como el reciclaje, donde promueve la división de los ribosomas posteriores a la terminación. [5] En casos especializados de reiniciación después de uORFs , el eIF3 puede permanecer unido al ribosoma a través de la elongación y la terminación para promover eventos de iniciación posteriores. [6] La investigación también ha indicado que el eIF3 desempeña un papel en la lectura programada del codón de terminación en la levadura, al interactuar con complejos de pre-terminación e interferir con la decodificación. [7]

Interacciones

El eIF3 se une a la subunidad ribosomal pequeña (40S) en y cerca de su lado solvente y sirve como andamiaje para varios otros factores de iniciación, el factor auxiliar DHX29 y el ARNm . El eIF3 es un componente del complejo multifactorial (MFC) y de los complejos de preiniciación (PIC) 43S y 48S. [4] Las interacciones del eIF3 con otros factores de iniciación pueden variar entre especies; por ejemplo, el eIF3 de los mamíferos interactúa directamente con el complejo eIF4F (a través de eIF4G ), mientras que la levadura en ciernes carece de esta conexión. [4] Sin embargo, tanto el eIF3 de los mamíferos como de la levadura se unen independientemente a eIF1 , eIF4B y eIF5 . [2] [8]

Varias subunidades de eIF3 contienen motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y otros dominios de unión de ARN para formar una interfaz de unión de ARN de múltiples subunidades a través de la cual eIF3 interactúa con el ARNm IRES celular y viral , incluido el IRES del VHC . [4] También se ha demostrado que eIF3 se une específicamente al ARN modificado m 6 A dentro de los 5'UTR para promover la traducción independiente de la tapa. [9]

Las cinco subunidades centrales del eIF3 de la levadura en ciernes están presentes en los gránulos de estrés inducido por calor , junto con varios otros factores de traducción. [10]

Estructura

Un complejo eIF3 funcional puede purificarse a partir de fuentes nativas o reconstituirse a partir de subunidades expresadas de forma recombinante. [11] [12] Las subunidades individuales se han caracterizado estructuralmente mediante cristalografía de rayos X y RMN , mientras que los complejos se han caracterizado mediante crio-EM . [13] [14] [15] No se dispone de ninguna estructura del eIF3 humano completo, pero se ha determinado el complejo casi completo a resolución media en el contexto del PIC 43S. [1] El núcleo estructural del eIF3 mamífero se describe a menudo como una partícula de cinco lóbulos con características antropomórficas, compuesta en gran parte por el octámero PCI/MPN. [12] Los dominios PCI se denominan así por las similitudes estructurales entre la tapa del proteasoma (P), el señalosoma COP9 (C) y eIF3 (I), mientras que los dominios MPN se denominan así por la similitud estructural con los dominios N-terminales Mpr1-PadI. [12]

Señalización

eIF3 actúa como un centro para la señalización celular a través de S6K1 y mTOR / Raptor . [16] En particular, eIF3 está unido a S6K1 en su estado inactivo, y mTOR/Raptor activado se une a eIF3 y fosforila S6K1 para promover su liberación de eIF3. El S6K1 fosforilado queda entonces libre para fosforilar varios de sus propios objetivos, incluido eIF4B , actuando así como un mecanismo de control de la traducción.

Enfermedad

Las subunidades individuales de eIF3 se sobreexpresan (a, b, c, h, i y m) y se subexpresan (e, f) en múltiples cánceres humanos. [3] En el cáncer de mama y el cáncer de próstata maligno, eIF3h se sobreexpresa. [17] También se ha demostrado que eIF3 se une a un conjunto específico de ARNm de proliferación celular y regula su traducción. [18] eIF3 también funciona en los ciclos de vida de varios patógenos humanos importantes, incluidos el VIH y el VHC . En particular, la subunidad d de eIF3 es un sustrato de la proteasa del VIH , y la eliminación genética de las subunidades d, e o f de eIF3 da como resultado una mayor infectividad viral por razones desconocidas. [19]

Subunidades

Las subunidades eIF3 existen en igual estequiometría dentro del complejo, con la excepción de eIF3J , que está débilmente unida y no es esencial para la viabilidad en varias especies. [11] [20] [21] Las subunidades se organizaron originalmente alfabéticamente por peso molecular en mamíferos (A como el más alto), pero la disposición del peso molecular puede variar entre especies. [22]

Peso molecular de subunidades humanas de Uniprot.

Véase también

Referencias

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