La N -formilmetionina (fMet, [2] HCO-Met, [3] For-Met [3] ) es un derivado del aminoácido metionina en el que se ha añadido un grupo formilo al grupo amino . Se utiliza específicamente para el inicio de la síntesis de proteínas a partir de genes bacterianos y orgánulos , y puede eliminarse postraduccionalmente .
fMet juega un papel crucial en la síntesis de proteínas de bacterias, mitocondrias y cloroplastos . No se utiliza en la síntesis de proteínas citosólicas de eucariotas , donde se traducen los genes nucleares de eucariotas . Tampoco es utilizado por Archaea . En el cuerpo humano, el sistema inmunológico reconoce fMet como material extraño o como una señal de alarma liberada por células dañadas, y estimula al cuerpo a luchar contra posibles infecciones.
fMet es necesario para el inicio eficiente de la síntesis de proteínas en la mayoría de los grupos de bacterias. El complejo ribosoma 30S-ARNm recluta específicamente ARNt con un aminoácido formilado: ARNt fMet unido a fMet en el caso natural. [4]
Debido a que fMet dirige la iniciación, las proteínas en las bacterias comienzan ( terminal N ) con un residuo de fMet en lugar de una metionina. Otras apariciones del codón "AUG" darán como resultado una metionina normal, porque se utiliza un ARNt Met "alargado" normal. [4]
La adición del grupo formilo a la metionina está catalizada por la enzima metionil-ARNt formiltransferasa . Esta modificación se realiza después de que la aminoacil-ARNt sintetasa haya cargado metionina en el ARNt fMet . La propia metionina se puede cargar en tRNA fMet o tRNA Met . Sin embargo, la formiltransferasa catalizará la adición del grupo formilo a la metionina sólo si la metionina se ha cargado en el ARNt fMet , no en el ARNt Met . Esto se debe a que la formiltransferasa reconoce características específicas del ARNt fMet . [4]
Las mitocondrias de las células eucariotas , incluidas las humanas, y los cloroplastos de las células vegetales también inician la síntesis de proteínas con fMet. Dado que las mitocondrias y los cloroplastos tienen esta síntesis inicial de proteínas con fMet en común con las bacterias, esto se ha citado como evidencia a favor de la teoría endosimbiótica . [5]
Inesperadamente, la formiltransferasa también puede actuar sobre el ARNt iniciador eucariota en células de levadura vivas. Incluso en condiciones normales, la formiltransferasa codificada nuclearmente no se importa completamente a las mitocondrias; aún más queda en el citosol bajo estrés. Estas formiltransferasas citosólicas producen fMet-tRNA i , que puede ser utilizado por los ribosomas citosólicos para producir proteínas con una fMet N-terminal. Estas proteínas están dirigidas a la degradación mediante procesos específicos en la célula. [6]
El fMet N -terminal se elimina de la mayoría de las proteínas, tanto del huésped como recombinantes, mediante una secuencia de dos reacciones enzimáticas. Primero, la péptido deformilasa (PDF) lo deformila, convirtiendo el residuo nuevamente en una metionina normal. Luego la metionina aminopeptidasa (MetAP) elimina el residuo de la cadena. [7] MetAP solo actúa sobre proteínas con residuos de segunda posición que son menos voluminosos que la valina. [8]
El fMet N -terminal, si no se elimina mediante PDF, parece actuar como un degrón , una señal para la degradación de proteínas. [8]
El grupo formilo no es estrictamente necesario para la iniciación. Las bacterias con su formiltransferasa desactivada, lo que evita que Met-tRNA fMet (es decir, metionina cargada en tRNA fMet ) se convierta en fMet-tRNA fMet , pueden tener diversos grados de capacidad residual para iniciar la síntesis de proteínas. E. coli , S. pneumoniae y B. subtilis casi no muestran capacidad de traducción restante, mientras que P. aeruginosa , S. aureus , H. influenzae y posiblemente S. faecalis todavía producen mucha proteína. En P. aeruginosa , esta capacidad se ve facilitada por el factor de iniciación bacteriano 2 , que puede transportar tanto Met-tRNA fMet como fMet-tRNA fMet al ribosoma. [9]
Debido a que fMet está presente en las proteínas producidas por bacterias pero no en las producidas por eucariotas (aparte de los orgánulos derivados de bacterias), el sistema inmunológico podría utilizarla para ayudar a distinguir lo propio de lo no propio. Las células polimorfonucleares pueden unirse a proteínas comenzando con fMet y utilizarlas para iniciar la atracción de los leucocitos sanguíneos circulantes y luego estimular actividades microbicidas como la fagocitosis . [10] [11] [12]
Dado que fMet está presente en proteínas producidas por mitocondrias y cloroplastos, las teorías más recientes no la ven como una molécula que el sistema inmunológico pueda utilizar para distinguir lo propio de lo no propio. [13] En cambio, los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet parecen ser liberados por las mitocondrias de los tejidos dañados, así como por las bacterias dañadas, y por lo tanto pueden calificarse como una señal de "alarma", como se analiza en el modelo de inmunidad Danger . El oligopéptido prototípico que contiene fMet es la N -formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), que activa los leucocitos y otros tipos de células uniéndose a los receptores acoplados a proteína G del receptor 1 del péptido formilo (FPR1) y del receptor 2 del péptido formilo (FPR2) de estas células ( ver también receptor de péptido formilo 3 ). Actuando a través de estos receptores, los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet forman parte del sistema inmunológico innato ; funcionan para iniciar respuestas de inflamación aguda , pero en otras condiciones funcionan para inhibir y resolver estas respuestas. Los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet también funcionan en otras respuestas fisiológicas y patológicas.
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