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Regulación de la transcripción en el cáncer.

Generalmente, en la progresión hacia el cáncer, cientos de genes son silenciados o activados. Aunque el silenciamiento de algunos genes en los cánceres se produce por mutación, una gran proporción del silenciamiento de genes cancerígenos es el resultado de una metilación alterada del ADN (ver Metilación del ADN en el cáncer ). La metilación del ADN que causa el silenciamiento en el cáncer ocurre típicamente en múltiples sitios CpG en las islas CpG que están presentes en los promotores de genes codificantes de proteínas.

Las expresiones alteradas de microARN también silencian o activan muchos genes en la progresión hacia el cáncer (ver microARN en cáncer ). "La expresión alterada de microARN se produce mediante hiper/hipometilación de sitios CpG en islas CpG en promotores que controlan la transcripción de los microARN ".

El silenciamiento de los genes de reparación del ADN mediante la metilación de islas CpG en sus promotores parece ser especialmente importante en la progresión hacia el cáncer (ver metilación de genes de reparación del ADN en el cáncer ).

Islas CpG en promotoras

En humanos, alrededor del 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [1] [2] Las islas CpG generalmente tienen de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de pares de bases C:G >50% y tienen regiones de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina y esto ocurre con frecuencia en el secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5′ → 3′ . [3] [4]

Los genes también pueden tener promotores distantes (promotores distales) y éstos frecuentemente también contienen islas CpG. Un ejemplo es el promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra aproximadamente 5.400 nucleótidos aguas arriba de la región codificante del gen ERCC1 . [5] Las islas CpG también aparecen con frecuencia en promotores de ARN no codificantes funcionales , como los microARN . [6]

Silenciamiento de la transcripción debido a la metilación de islas CpG.

En humanos, la metilación del ADN ocurre en la posición 5' del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas . La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca una inhibición estable (silenciamiento) de genes. [7] El silenciamiento de la transcripción de un gen puede iniciarse mediante otros mecanismos, pero esto suele ir seguido de la metilación de los sitios CpG en la isla CpG promotora para provocar el silenciamiento estable del gen. [7]

Silenciamiento/activación de la transcripción en cánceres.

En los cánceres, la pérdida de expresión de genes ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por la hipermetilación del promotor de las islas CpG) que por mutaciones. Como señalan Vogelstein et al. Señale que en un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. [8] Por el contrario, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG fuertemente metiladas en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [9] [10] [11]

Utilizando el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes , 569 de 938 conjuntos de genes estaban hipermetilados y 369 estaban hipometilados en los cánceres. La hipometilación de las islas CpG en los promotores da como resultado una mayor transcripción de los genes o conjuntos de genes afectados. [11]

Un estudio [12] enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon y 27 con promotores hipometilados, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hiper/hipometilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 microARN cuyos promotores estaban hipermetilados en los cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias de ARN mensajeros para dirigir la represión postranscripcional . En promedio, cada microARN reprime o inhibe la expresión transcripcional de varios cientos de genes diana. Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden permitir una transcripción mejorada de cientos a miles de genes en un cáncer. [13]

Inhibición y activación de la transcripción por microARN nucleares.

Durante más de 20 años, se sabe que los microARN actúan en el citoplasma para degradar la expresión transcripcional de ARN mensajeros de genes diana específicos (consulte la historia de los microARN ). Sin embargo, recientemente, Gagnon et al. [14] demostraron que hasta el 75% de los microARN pueden regresar al núcleo de las células. Se ha demostrado que algunos microARN nucleares median la activación o la inhibición de genes transcripcionales. [15]

Genes de reparación del ADN con promotores hiper/hipometilados en cánceres

Los genes de reparación del ADN frecuentemente están reprimidos en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, al menos 15 genes de reparación del ADN tienen frecuentemente promotores hipermetilados; estos genes son XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 y PER1 . [16] Alrededor de diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores. [17] Como se resume en un artículo de revisión, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40%-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres. cánceres cerebrales. [ cita necesaria ] La hipermetilación del promotor de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. Este artículo de revisión también indica que la hipermetilación del promotor de NEIL1 ocurre en el 62 % de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42 % de los cánceres de pulmón de células no pequeñas ; la hipermetilación del promotor de ATM ocurre en el 47% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas ; la hipermetilación del promotor de MLH1 ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas; y la hipermetilación del promotor de FANCB ocurre en el 46% de los cánceres de cabeza y cuello . [ cita necesaria ]

Por otro lado, los promotores de dos genes, PARP1 y FEN1 , estaban hipometilados y estos genes estaban sobreexpresados ​​en numerosos cánceres. "PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores ". Si esta vía se sobreexpresa, el exceso de mutaciones que provoca puede provocar cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, [18] en neuroblastoma, [19] en tumores testiculares y otros tumores de células germinales, [20] y en el sarcoma de Ewing, [21] FEN1 se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres. de mama, [22] próstata, [23] estómago, [24] [25] neuroblastomas, [26] pancreáticos, [27] y pulmón. [28]

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [29] [30] Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. Tal daño excesivo en el ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesiones propensa a errores . El exceso de daño en el ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer (ver neoplasias malignas ). Por lo tanto, la hiper/hipometilación de la isla CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN probablemente sea fundamental para la progresión al cáncer. [31] [32]

Ver también

Referencias

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