Las exotoxinas pirogénicas estreptocócicas , también conocidas como toxinas eritrogénicas , son exotoxinas secretadas por cepas de la especie bacteriana Streptococcus pyogenes . [1] [2] SpeA y speC son superantígenos que inducen inflamación activando de forma inespecífica las células T y estimulando la producción de citocinas inflamatorias . [3] SpeB , la proteína extracelular estreptocócica más abundante, es una cisteína proteasa . [4] [5] Las exotoxinas pirogénicas están implicadas como el agente causal de la escarlatina y el síndrome de choque tóxico estreptocócico . [2] No hay consenso sobre el número exacto de exotoxinas pirogénicas. Los serotipos A, B y C son los más estudiados y reconocidos por todas las fuentes, pero otros señalan hasta trece tipos distintos, categorizando speF a speM como superantígenos adicionales. [1] [2] [6] [7] Se sabe que las toxinas eritrogénicas dañan las membranas plasmáticas de los capilares sanguíneos debajo de la piel y producen una erupción cutánea roja (característica de la escarlatina). [8] Estudios anteriores han demostrado que se pueden producir múltiples variantes de toxinas eritrogénicas, dependiendo de la cepa de S. pyogenes en cuestión. Algunas cepas pueden no producir una toxina detectable en absoluto. [9] La infección de S. pyogenes por el bacteriófago T12 permite la producción de speA y aumenta la virulencia. [10]
La SpeB fue identificada en 1919 como una ectoenzima secretada por ciertas cepas de estreptococos. [11] Originalmente se estudió como dos toxinas separadas, la exotoxina B pirogénica estreptocócica y la cisteína proteinasa estreptocócica, hasta que se demostró que ambas proteínas estaban codificadas por el gen speB y que las actividades pirogénicas atribuidas se debían a la contaminación por SpeA y SpeC. [12]
Pirógeno , en exotoxina pirogénica estreptocócica , significa "causa fiebre". [13] Eritrogénico se refiere al sarpullido rojo típico de la escarlatina. En la literatura más antigua, estas toxinas también se conocen como toxinas de la escarlatina o toxinas de la escarlatina debido a su papel como agentes causales de la enfermedad. [2]
La SpeB se conoce como exotoxina B pirogénica estreptocócica , estreptopaína y cisteína proteinasa estreptocócica como resultado de su identificación errónea original como dos toxinas separadas, y no es ni una exotoxina ni es pirogénica. [12]
Los genes speB y speJ se encuentran en el cromosoma bacteriano central de todas las cepas de S. pyogenes . [3] [14] Sin embargo, a pesar de su presencia y altos niveles de conservación en la secuencia de nucleótidos, entre el 25 y el 40% de estas cepas no expresan la toxina SpeB en cantidades significativas. [14]
Por el contrario, speA, speC y speH-M están codificados por bacteriófagos . [3] [15]
No existe consenso sobre la ubicación del gen speG , que se ha atribuido tanto al cromosoma central como a los fagos lisogénicos. [1]
SpeB es una proteína de 28 kDa con tres formas principales, mSpeB1, mSpeB2 y mSpeB3, que se clasifican por variaciones en la secuencia primaria de aminoácidos. [4] Tres aminoácidos, C192, H340 y W357, son vitales para la actividad enzimática en todas las variantes. [11] La toxina contiene un dominio canónico similar a la papaína , y mSpeB2 tiene un dominio de unión a la integrina humana adicional . [4] [11]
Todas las exotoxinas pirogénicas estreptocócicas superantigénicas contienen dos dominios proteicos conservados principales que están unidos por una hélice α, que consisten en un pliegue de unión de oligosacárido/oligonucleótido amino-terminal y un dominio de agarre β carboxi-terminal, así como una región de unión de dodecapéptidos. SpeA también tiene un bucle de cistina, un sitio de unión de cadena α de baja afinidad al MHC II y el sitio de unión Vβ-TCR. SpeC, SpeG, SpeH y SpeJ contienen un sitio de unión de cadena β alta al MHC II dependiente de Zn 2+ además del sitio de baja afinidad presente en SpeA, y carecen del bucle de cistina. SpeH también tiene un bucle α3-β8 adicional que media la especificidad del sitio de unión Vβ-TCR de la toxina. [2]
El gen speB codifica una secuencia de aminoácidos que se convierte en el zimógeno de 40 kDa , conocido como SpeBz, después de la escisión de la secuencia señal. [11] SpeBz sufre autocatálisis a través de al menos ocho intermediarios para crear el SpeBm de 28 kDa. Finalmente, la cistina-192 y la histidina-340 forman una díada catalítica. [4] [5] Cada paso está regulado estrictamente por múltiples factores, lo que permite la expresión temporal sofisticada de la proteinasa madura. [11]
La SpeA y la SpeC se unen a las moléculas del complejo MHC de clase II , se presentan a las células T y se unen a la región variable de la cadena beta de los receptores de células T (TCR). [3] Una vez activadas, las células T liberan citocinas y quimiocinas proinflamatorias. [1] Las interacciones con los TCR se caracterizan por una baja afinidad y una rápida disociación, lo que permite que la toxina active múltiples células T en sucesión. [7] La falta de especificidad permite la activación de hasta el 50% de las células T en el cuerpo. [6]
La SpeB escinde múltiples proteínas a través de la hidrólisis, incluidas las citocinas, las proteínas de la matriz extracelular y la inmunoglobulina. [12] Requiere tres aminoácidos antes del sitio de escisión, conocidos como P1, P2 y P3. De estos, la SpeB tiene preferencia por los residuos hidrofóbicos P2 y P1 con carga positiva, con mayor importancia del aminoácido P2. [5] [11]
La cisteína proteasa estreptocócica tiene funciones en la evasión inmunitaria y la apoptosis, así como una posible influencia en la internalización bacteriana. Existe evidencia contradictoria con respecto al efecto de SpeB en la virulencia. Algunos estudios han informado de un aumento de los niveles de proteasa en cepas que causan escarlatina en comparación con las asociadas con el síndrome de choque tóxico estreptocócico, mientras que otros muestran una expresión reducida en cepas más virulentas. [4]
SpeB degrada inmunoglobulinas y citocinas, así como a través de la escisión de C3b, inhibiendo el reclutamiento de células fagocíticas y la vía de activación del complemento . [5] Esto da como resultado una disminución de la inflamación y de los niveles de neutrófilos alrededor del sitio de la infección, lo que previene la eliminación y a través de la fagocitosis y promueve la supervivencia de S. pyogenes . [4] [5]
La toxina también induce apoptosis en las células huésped después de la internalización del GAS. La evidencia sugiere que esto puede tener lugar a través de vías extrínsecas e intrínsecas de la caspasa. La vía de unión al receptor y la vía de señalización apoptótica mediada por Fas se han implicado en este proceso. [4] La inducción de la apoptosis da como resultado fascitis necrosante.
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