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Esterificación shiina

La esterificación de Shiina es una reacción química orgánica que sintetiza ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi iguales de ácidos carboxílicos y alcoholes mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación por deshidratación . En 1994, el Prof. Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de acoplamiento ácido utilizando ácido de Lewis , [1] [2] y, en 2002, una esterificación básica utilizando un catalizador nucleofílico. [3] [4]

Mecanismo

La adición sucesiva de ácidos carboxílicos y alcoholes a un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y catalizador produce los ésteres carboxílicos correspondientes mediante el proceso que se muestra en la siguiente figura. En la esterificación ácida de Shiina, se utilizan catalizadores ácidos de Lewis, mientras que para la esterificación de Shiina se utilizan catalizadores nucleófilos en condiciones básicas.

Esterificación de Shiina utilizando catalizador ácido de Lewis.
Esterificación de Shiina utilizando catalizador ácido de Lewis.

En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. Primero, el catalizador ácido de Lewis activa el TFBA y luego un grupo carboxilo en el ácido carboxílico reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA) una vez. Luego, un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo en el alcohol mediante sustitución nucleofílica intermolecular. Simultáneamente, la sal de ácido carboxílico aromático residual, que se deriva del MA, actúa como agente de desprotonación , haciendo que la esterificación progrese y produzca el éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus materiales de partida, es decir, el ácido carboxílico y el alcohol, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, sólo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material de partida para impulsar la reacción.

En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se utiliza principalmente como agente de condensación y deshidratación. [5] Primero, el catalizador nucleofílico actúa sobre el MNBA para producir carboxilato de acilo activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido carboxílico con el carboxilato de acilo activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en MA para producir nuevamente carboxilato de acilo activado. El grupo hidroxilo del alcohol ataca a su molécula huésped mediante sustitución nucleofílica intermolecular y, al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como agente de desprotonación , promoviendo la progresión de la esterificación y produciendo la éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus materiales de partida, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, por lo tanto, terminando la reacción. Debido a que el catalizador nucleofílico se reproduce al final de la reacción, sólo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.

Detalles

Todos los procesos de esterificación de Shiina consisten en reacciones reversibles, a excepción del último paso de sustitución nucleofílica con alcohol. Por tanto, en el sistema coexisten el anhídrido de ácido carboxílico aromático y el anhídrido mixto (MA). Además, al mismo tiempo está presente en el sistema anhídrido de ácido carboxílico alifático, producido mediante desproporción del MA; así, se utiliza directamente como mezcla sin separarse. Mediante la activación mediante catalizadores ácidos de Lewis o catalizadores nucleofílicos, la mezcla de estos tres componentes comienza a reaccionar con el alcohol; Además de los ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos específicos, es probable que se formen ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos como subproductos.

Sin embargo, utilizando anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones ácidas y anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones básicas, prácticamente no se obtienen ésteres de ácido carboxílico aromáticos. como subproductos. (La quimioselectividad es 200:1 o superior).

Los anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos se utilizan como agentes de condensación por deshidratación no solo para el acoplamiento intermolecular de ácidos carboxílicos con alcoholes, sino también para la ciclación intramolecular de ácidos hidroxicarboxílicos ( macrolactonización de Shiina ). Ambas reacciones intermoleculares e intramoleculares se utilizan para la síntesis artificial de diversos productos naturales y compuestos farmacológicamente activos, [6] [7] ya que la reacción de un ácido carboxílico con una amina produce una amida o un péptido. [8]

En reacciones ácidas, los catalizadores ácidos de Lewis, como los triflatos metálicos, exhiben altas actividades, mientras que en reacciones básicas se emplean 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ), N-óxido de 4-dimetilaminopiridina (DMAPO) y 4-pirrolidinopiridina (PPY).

En la esterificación de Shiina realizada en condiciones básicas, la síntesis asimétrica se realiza utilizando catalizadores nucleofílicos quirales. En primer lugar, en presencia de un catalizador nucleofílico quiral, por la acción de un anhídrido de ácido carboxílico apropiado sobre un ácido carboxílico alifático racémico, se produce el correspondiente MA, dando como resultado la resolución cinética del ácido carboxílico alifático racémico después de haber sido sometido a reacción. con alcohol aquiral. [9] Usando este método, se pueden obtener ácidos carboxílicos ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. También es posible realizar la resolución cinética de alcoholes racémicos modificando las composiciones de los reactivos, es decir, formando MA mediante reacciones entre el ácido carboxílico aquiral y el anhídrido de ácido carboxílico apropiado; luego, activando los alcoholes racémicos usando el MA, se pueden obtener alcoholes ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. [10]

Ver también

Referencias

  1. ^ Shiina, yo; Miyoshi, S.; Miyashita, M.; Mukaiyama, T. (1994). "Un método útil para la preparación de ésteres carboxílicos a partir de alcoholes y ácidos carboxílicos libres". Química. Letón. 23 (3): 515–518. doi :10.1246/cl.1994.515.
  2. ^ Shiina, I. (2004). "Un método eficaz para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas utilizando anhídridos benzoicos sustituidos con catalizadores ácidos de Lewis". Tetraedro . 60 (7): 1587-1599. doi :10.1016/j.tet.2003.12.013.
  3. ^ Shiina, yo; Ibuka, R.; Kubota, M. (2002). "Una nueva reacción de condensación para la síntesis de ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi equimolares de ácidos carboxílicos y alcoholes utilizando anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Química. Letón. 31 (3): 286. doi :10.1246/cl.2002.286.
  4. ^ Shiina, yo; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M. (2004). "Un uso eficaz del anhídrido benzoico y sus derivados para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas: un método de anhídrido mixto potente y conveniente promovido por catalizadores básicos". J. Org. Química. 69 (6): 1822–1830. doi :10.1021/jo030367x. PMID  15058924.
  5. ^ Shiina, yo; Umezaki, Y.; Kuroda, N.; Iizumi, T.; Nagai, S.; Katoh, T. (2012). "Formación de β-lactona mediada por MNBA: estudios mecanicistas y aplicación para la síntesis total asimétrica de tetrahidrolipstatina". J. Org. Química. 77 (11): 4885–5701. doi :10.1021/jo300139r. PMID  22553899.
  6. ^ Shiina, I. (2007). "Síntesis total de lactonas naturales de 8 y 9 miembros: avances recientes en la formación de anillos de tamaño mediano". Química. Rev. 107 (1): 239–273. doi :10.1021/cr050045o. PMID  17212476.
  7. ^ Shiina, I. (2014). "Un viaje sintético aventurero con MNBA desde su química de reacción hasta la síntesis total de productos naturales". Toro. Química. Soc. Japón. 87 (2): 196–233. doi : 10.1246/bcsj.20130216 .
  8. ^ Shiina, yo; Ushiyama, H.; Yamada, Y.; Kawakita, Y.; Nakata, K. (2008). "N-óxido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAPO): un catalizador nucleofílico eficaz en la reacción de acoplamiento de péptidos con anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Química. Asiático J. 3 (2): 454–461. doi : 10.1002/asia.200700305. PMID  18219641.
  9. ^ Shiina, yo; Nakata, K.; Ono, K.; En el día.; Itagaki, M. (2010). "Resolución cinética de ácidos α-arilalcanoicos racémicos con alcoholes aquirales mediante esterificación asimétrica utilizando anhídridos carboxílicos y catalizadores de transferencia de acilo". Mermelada. Química. Soc. 132 (33): 11629–11641. doi :10.1021/ja103490h. PMID  20681552.
  10. ^ Shiina, yo; Nakata, K.; Ono, K.; Sugimoto, M.; Sekiguchi, A. (2010). "Resolución cinética de los 2-hidroxialcanoatos racémicos mediante el método enantioselectivo de anhídrido mixto con anhídrido piválico y un catalizador de transferencia de acilo quiral". Química. EUR. J. 16 (1): 167–172. doi :10.1002/chem.200902257. PMID  19904780.

Listas externas