Control de reacción termodinámico versus cinético.

Diagrama de perfil de energía para la reacción del producto cinético versus termodinámico.

El control de la reacción termodinámica o el control de la reacción cinética en una reacción química pueden decidir la composición de una mezcla de productos de reacción cuando vías en competencia conducen a productos diferentes y las condiciones de reacción influyen en la selectividad o estereoselectividad . La distinción es relevante cuando el producto A se forma más rápido que el producto B porque la energía de activación del producto A es menor que la del producto B , pero el producto B es más estable. En tal caso, A es el producto cinético y se ve favorecido bajo control cinético y B es el producto termodinámico y se ve favorecido bajo control termodinámico. ^{[1] [2] [3]}

Las condiciones de la reacción, como la temperatura, la presión o el disolvente, afectan qué vía de reacción puede favorecerse: ya sea la controlada cinéticamente o la controlada termodinámicamente. Tenga en cuenta que esto solo es cierto si la energía de activación de las dos vías difiere, y una vía tiene una E _a ( energía de activación ) menor que la otra.

La prevalencia del control termodinámico o cinético determina la composición final del producto cuando estas vías de reacción en competencia conducen a productos diferentes. Las condiciones de reacción mencionadas anteriormente influyen en la selectividad de la reacción, es decir, qué vía se toma.

La síntesis asimétrica es un campo en el que la distinción entre control cinético y termodinámico es especialmente importante. Debido a que los pares de enantiómeros tienen, para todos los efectos, la misma energía libre de Gibbs, el control termodinámico producirá una mezcla racémica por necesidad. Por lo tanto, cualquier reacción catalítica que proporcione un producto con un exceso enantiomérico distinto de cero está bajo control cinético al menos parcial. (En muchas transformaciones asimétricas estequiométricas , los productos enantioméricos en realidad se forman como un complejo con la fuente de quiralidad antes de la etapa de elaboración de la reacción, lo que técnicamente hace que la reacción sea diastereoselectiva. Aunque tales reacciones todavía suelen estar controladas cinéticamente, el control termodinámico es al menos posible, en principio.)

Alcance

En las reacciones de Diels-Alder

La reacción de Diels-Alder del ciclopentadieno con furano puede producir dos productos isoméricos . A temperatura ambiente , prevalece el control cinético de la reacción y el endoisómero 2 , menos estable, es el principal producto de la reacción. A 81 °C y después de largos tiempos de reacción, el equilibrio químico puede afirmarse y se forma el exoisómero 1, termodinámicamente más estable. ^[4] El producto exo es más estable en virtud de un menor grado de congestión estérica , mientras que el producto endo se ve favorecido por la superposición orbital en el estado de transición .

Control de reacción termodinámica versus cinética en la reacción de ciclopanetdieno y furano.

Se ha descubierto y se ha descubierto un ejemplo excepcional y muy raro del control total de la reacción cinética y termodinámica en el proceso de la reacción de Diels-Alder inter-/intramolecular en tándem de bis-furil dienos 3 con hexafluoro-2-butino o acetilendicarboxilato de dimetilo (DMAD). descrito en 2018. ^{[5] [6]} A baja temperatura, las reacciones ocurren quimioselectivamente y conducen exclusivamente a aductos de cicloadición en pinza-[4+2] ( 5 ). La formación exclusiva de aductos dominó ( 6 ) se observa a temperaturas elevadas.

Control cinético y termodinámico de la reacción en tándem de Diels-Alder.

Se realizaron cálculos teóricos de DFT de la reacción entre hexafluoro-2-butino y dienos 3a - c . La reacción que comienza con la cicloadición [4+2] de CF ₃ C≡CCF ₃ en uno de los restos de furano se produce de forma concertada a través de TS1 y representa el paso limitante de la velocidad de todo el proceso con la barrera de activación Δ G ^‡ ≈ 23,1– 26,8 kcal/mol.

Perfil de energía libre de Gibbs para la reacción entre bis -dienos 3a-c y hexafluoro-2-butino. Las energías relativas se muestran en kcal/mol para X = CH ₂ (texto sin formato), S ( cursiva ) y NC(O)CF ₃ ( negrita ).

Además, la reacción podría proceder a través de dos canales competitivos, es decir , conduciendo a los productos de tipo pinza 5 a través de TS2k o dando como resultado la formación del producto dominó 6 a través de TS2t . Los cálculos mostraron que el primer canal es cinéticamente más favorable (Δ G ^‡ ≈ 5,7–5,9 kcal/mol). Mientras tanto, los productos dominó 6 son más termodinámicamente estables que 5 (Δ G ^‡ ≈ 4,2-4,7 kcal/mol) y este hecho puede provocar la isomerización de 5 en 6 a temperatura elevada. De hecho, las barreras de activación calculadas para la isomerización 5 → 6 a través de la reacción retro-Diels-Alder de 5 seguida de la cicloadición intramolecular [4+2] en el intermedio de cadena 4 para dar 6 son 34,0–34,4 kcal/mol.

En química de enolatos

En la protonación de un ion enolato , el producto cinético es el enol y el producto termodinámico es una cetona o aldehído . Los compuestos carbonílicos y sus enoles se intercambian rápidamente mediante transferencias de protones catalizadas por ácidos o bases , incluso en cantidades traza, en este caso mediadas por el enolato o la fuente de protones.

En la desprotonación de una cetona asimétrica , el producto cinético es el enolato resultante de la eliminación del α-H más accesible, mientras que el producto termodinámico tiene el resto enolato más sustituido. ^{[7] [8] [9] [10] El uso de bajas temperaturas y} bases estéricamente exigentes aumenta la selectividad cinética. Aquí, la diferencia en p K _b entre la base y el enolato es tan grande que la reacción es esencialmente irreversible, por lo que el equilibrio que conduce al producto termodinámico es probablemente un intercambio de protones que ocurre durante la adición entre el enolato cinético y el aún- cetona sin reaccionar. Una adición inversa (agregar cetona a la base) con mezcla rápida minimizaría esto. La posición del equilibrio dependerá del contracatión y del disolvente.

La desprotonación cinética y termodinámica de 2- metilciclohexanona .

Si se utiliza una base mucho más débil, la desprotonación será incompleta y habrá un equilibrio entre reactivos y productos. Se obtiene el control termodinámico; sin embargo, la reacción permanece incompleta a menos que el enolato del producto quede atrapado, como en el ejemplo siguiente. Dado que las transferencias de H son muy rápidas y la reacción de captura es más lenta, la proporción de productos atrapados refleja en gran medida el equilibrio de desprotonación.

La desprotonación termodinámica de 2-metilciclohexanona, con atrapamiento del enolato.

En adiciones electrofílicas

La reacción de adición electrófila de bromuro de hidrógeno a 1,3-butadieno por encima de la temperatura ambiente conduce predominantemente al aducto 1,4 termodinámicamente más estable, 1-bromo-2-buteno, pero disminuir la temperatura de reacción por debajo de la temperatura ambiente favorece la cinética 1, 2 aducto, 3-bromo-1-buteno. ^[3]

La adición de HBr al butadieno en éter. Datos de Elsheimer (2000).

La razón de las diferentes selectividades es la siguiente: ambos productos resultan de la protonación de Markovnikov en la posición 1, lo que da como resultado un catión alílico estabilizado por resonancia . El aducto 1,4 coloca el átomo de Br más grande en un sitio menos congestionado e incluye un resto alqueno más altamente sustituido, mientras que el aducto 1,2 es el resultado del ataque del nucleófilo (Br ⁻ ) al carbono del catión alílico. que tiene la mayor carga positiva (el carbono más sustituido es el lugar más probable para la carga positiva).

mecanismo de hidrobrominación de butadieno

Características

• En principio, cada reacción se encuentra en el continuo entre el control cinético puro y el control termodinámico puro. Estos términos son con respecto a una temperatura y una escala de tiempo determinadas. Un proceso que se acerca al control cinético puro a baja temperatura y corto tiempo de reacción. Durante una escala de tiempo suficientemente larga, cada reacción se aproxima al control termodinámico puro, al menos en principio. ^{[11] [12]} Esta escala de tiempo se acorta a medida que aumenta la temperatura.
• En toda reacción, el primer producto que se forma es el que se forma más fácilmente. Por tanto, toda reacción a priori comienza bajo control cinético. ^[13]
• Una condición necesaria para el control termodinámico es la reversibilidad o un mecanismo que permita el equilibrio entre productos. Se considera que las reacciones tienen lugar bajo control de reacción termodinámica cuando la reacción inversa es lo suficientemente rápida como para que el equilibrio se establezca dentro del tiempo de reacción asignado. De esta manera siempre se favorece el producto termodinámicamente más estable.
• Bajo control de reacción cinética, una o ambas reacciones directas que conducen a los posibles productos son significativamente más rápidas que el equilibrio entre los productos. Después del tiempo de reacción t , la relación del producto es la relación de las constantes de velocidad k y, por tanto, una función de la diferencia en las energías de activación E _a o Δ G ^‡ :

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{t}}{[B]_{t}}}\right)=\ln \left({\frac {k_{A}}{k_{B}}}\right)=-{\frac {\Delta E_{a}}{RT}}}$     (ecuación 1)

A menos que se impida el equilibrio (p. ej., eliminando el producto de la mezcla de reacción tan pronto como se forma), el control cinético "puro" es estrictamente imposible, porque una cierta cantidad de equilibrio tendrá lugar antes de que los reactivos se consuman por completo. En la práctica, se estima que muchos sistemas funcionan bajo control cinético, debido a un equilibrio insignificantemente lento. Por ejemplo, muchos sistemas catalíticos enantioselectivos proporcionan un producto casi enantiopuro (> 99% ee), aunque los productos enantioméricos tienen la misma energía libre de Gibbs y son igualmente favorecidos termodinámicamente.

• Bajo control de reacción termodinámica pura, cuando se haya alcanzado el equilibrio, la distribución del producto será función de las estabilidades G °. Después de una cantidad infinita de tiempo de reacción, la relación de concentraciones de producto será igual a la constante de equilibrio Keq y, por lo tanto _, será función de la diferencia en energías libres de Gibbs .

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{\infty }}{[B]_{\infty }}}\right)=\ln \ K_{eq}=-{\frac {\Delta G^{\circ }}{RT}}}$     (ecuación 2)

En principio, el control termodinámico "puro" también es imposible, ya que el equilibrio sólo se alcanza después de un tiempo de reacción infinito. En la práctica, si A y B se interconvierten con constantes de velocidad generales _kf y kr , _{entonces ,} para la mayoría de los fines prácticos, el cambio en la composición se vuelve insignificante después de _{t ~ 3,5/(kf + kr} ) , o aproximadamente cinco vidas medias, y la relación producto del sistema puede considerarse como el resultado del control termodinámico.

• En general, los tiempos de reacción cortos favorecen el control cinético, mientras que los tiempos de reacción más largos favorecen el control de la reacción termodinámica. Las bajas temperaturas mejorarán la selectividad en ambos conjuntos de condiciones, ya que T está en el denominador en ambos casos. La temperatura ideal para optimizar el rendimiento del producto de formación más rápida será la temperatura más baja que garantice la finalización de la reacción en un período de tiempo razonable. ^[14] La temperatura ideal para una reacción bajo control termodinámico es la temperatura más baja a la que se alcanzará el equilibrio en un período de tiempo razonable. ^[15] Si es necesario, la selectividad se puede aumentar enfriando lentamente la mezcla de reacción para cambiar aún más el equilibrio hacia el producto más estable. Cuando la diferencia en la estabilidad del producto es muy grande, el producto controlado termodinámicamente puede dominar incluso en condiciones de reacción relativamente vigorosas.
• Si una reacción está bajo control termodinámico a una temperatura determinada, también estará bajo control termodinámico a una temperatura más alta durante el mismo tiempo de reacción.
• De la misma manera, si una reacción está bajo control cinético a una temperatura determinada, también estará bajo control cinético a cualquier temperatura más baja durante el mismo tiempo de reacción.
• Si se supone que una nueva reacción estará a priori bajo control cinético, se puede detectar la presencia de un mecanismo de equilibrio (y por tanto la posibilidad de control termodinámico) si la distribución del producto:
  • cambia con el tiempo,
  • muestra que un producto es dominante a una temperatura mientras que otro domina a una temperatura diferente (inversión de dominancia), o
  • cambia con la temperatura pero no es consistente con la ecuación 1, es decir, un cambio de temperatura (sin cambiar el tiempo de reacción) causa un cambio en la proporción del producto que es mayor o menor de lo que se esperaría solo del cambio de temperatura, asumiendo que es En gran medida invariante con la temperatura en un rango de temperatura modesto. ^[dieciséis] ${\displaystyle {[A]_{t}}/{[B]_{t}}}$ ${\displaystyle \Delta E_{a}}$
• De la misma manera, se puede detectar la posibilidad de control cinético si un cambio de temperatura causa un cambio en la proporción del producto que es inconsistente con la ecuación 2, asumiendo que es en gran medida invariante con la temperatura en un rango de temperatura modesto. ^[17] ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$

Historia

Los primeros en informar sobre la relación entre el control cinético y termodinámico fueron RB Woodward y Harold Baer en 1944. ^[18] Estaban volviendo a investigar una reacción entre el anhídrido maleico y un fulveno, reportada por primera vez en 1929 por Otto Diels y Kurt Alder . ^[19] Observaron que si bien el isómero endo se forma más rápidamente, tiempos de reacción más prolongados, así como temperaturas relativamente elevadas, dan como resultado relaciones exo/endo más altas, lo que debía considerarse a la luz de la notable estabilidad del exocompuesto. por un lado y la muy fácil disociación del endoisómero por el otro.

CK Ingold con ED Hughes y G. Catchpole describieron de forma independiente un modelo de control de reacción termodinámico y cinético en 1948. ^[20] Estaban reinvestigando un cierto reordenamiento alílico informado en 1930 por Jakob Meisenheimer . ^[21] Se descubrió que la solvólisis de cloruro de gamma-fenilalilo con AcOK en ácido acético daba una mezcla de gamma y alfa acetato, convirtiéndose este último en el primero mediante equilibrio. Esto se interpretó como un caso en el campo de la anionotropía del fenómeno, familiar en prototropía, de la distinción entre control cinético y termodinámico en la recombinación de iones .

Referencias

1. Química orgánica, 3.ª ed., MA Fox y JK Whitesell, Jones y Bartlett, 2004 ISBN  0-7637-2197-2
2. Una guía sobre mecanismos en química orgánica, sexta edición, Peter Sykes, Pearson Prentice Hall, 1986. ISBN 0-582-44695-3 
3. Introducción a la química orgánica I, Seth Robert Elsheimer, Blackwell Publishing, 2000 ISBN 0-632-04417-9 
4. Química orgánica avanzada, parte A: estructura y mecanismos, 5ª ed., Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 2007 ISBN 978-0-387-44899-2 
5. Kseniya K. Borisova, Elizaveta A. Kvyatkovskaya, Eugeniya V. Nikitina, Rinat R. Aysin, Roman A. Novikov y Fedor I. Zubkov. “Un ejemplo clásico de control cinético y termodinámico total. La reacción de Diels-Alder entre DMAD y bisfuril dienos. J. Org. Chem., 2018, 83 (8), págs. 4840-4850. doi:10.1021/acs.joc.8b00336 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.8b00336
6. Kseniya K. Borisova, Eugeniya V. Nikitina, Roman A. Novikov, Victor N. Khrustalev, Pavel V. Dorovatovskii, Yan V. Zubavichus, Maxim L. Kuznetsov, Vladimir P. Zaytsev, Alexey V. Varlamov y Fedor I. Zubkov . "Reacciones de Diels-Alder entre hexafluoro-2-butino y bis-furil dienos: control cinético versus termodinámico". Química. Commun., 2018, 54, pp 2850-2853. doi:10.1039/c7cc09466c http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cc/c7cc09466c#!divAbstract
7. Producto termodinámico versus producto cinético
8. Jean d'Angelo, Informe Tetrahedron número 25: Enolatos de cetonas: preparación regioespecífica y usos sintéticos , Tetrahedron, volumen 32, número 24, 1976, páginas 2979-2990, ISSN  0040-4020, doi :10.1016/0040-4020(76) 80156-1
9. La química de los carbaniones. IX. Los enolatos de potasio y litio derivados de cetonas cíclicas Herbert O. House, Barry M. Trost J. Org. Chem., 1965, 30 (5), págs. 1341–1348 doi :10.1021/jo01016a001
10. Química de los carbaniones. XV. Estereoquímica de la alquilación de 4-terc-butilciclohexanona Herbert O. House, Ben A. Tefertiller, Hugh D. Olmstead J. Org. Chem., 1968, 33 (3), págs. 935–942 doi :10.1021/jo01267a002
11. Khopade, Tushar; Mete, Trimbak; Arora, Jyotsna; Bhat, Ramakrishna (2018). "Un efecto adverso de una mayor carga de catalizador y un mayor tiempo de reacción sobre la enantioselectividad en una reacción organocatalítica multicomponente". Química: una revista europea . 24 (23): 6036–6040. doi :10.1002/chem.201800278. PMID  29465758.
12. Rulli, Giuseppe; Duangdee, Nongnaphat; Baer, ​​Katrin; Hummel, Werner; Berkessel, Albrecht; Gröger, Harald (2011). "Dirección de la organocatálisis controlada cinéticamente versus termodinámicamente y su aplicación en la síntesis quimioenzimática". Edición internacional Angewandte Chemie . 50 (34): 7944–7947. doi : 10.1002/anie.201008042 . PMID  21744441. S2CID  42971817.
13. Esto sólo no es cierto si un equilibrio posterior es tan rápido o más rápido.
14. A menos que uno esté contento con una reacción incompleta, por lo que puede ser necesaria una separación del producto del material de partida que no ha reaccionado.
15. En el peor de los casos, K _eq se acercará a 1 a medida que T aumenta y la proporción del producto más estable tenderá hacia el 50% de la mezcla de reacción.
16. será independiente de la temperatura o casi si es pequeño, lo que sería el caso si los pasos determinantes de la velocidad que conducen a cada producto fueran de la misma molecularidad , por ejemplo, si ambos involucraran colisiones con el mismo reactivo. ${\displaystyle \Delta E_{a}}$ ${\displaystyle \Delta S^{\ddagger }}$
17. será independiente de la temperatura o casi si es pequeño, lo que sería el caso si las transformaciones generales de cada producto fueran de la misma molecularidad , por ejemplo, si ambas fueran fragmentaciones de una molécula para producir un par de moléculas o si ambas fueran Condensaciones de dos moléculas para dar una sola molécula. ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$ ${\displaystyle \Delta S^{\circ }}$
18. Estudios sobre reacciones de adición de dienos. II.1 La reacción del 6,6-pentametilenofulveno con anhídrido maleico RB Woodward, Harold Baer J. Am. Química. Soc., 1944, 66 (4), págs. 645–649 doi :10.1021/ja01232a042
19. Diels, O. y Alder, K. (1929), Synthesen in der hydroaromatischen Reihe, IV. Mitteilung: Über die Anlagerung von Maleinsäure-anhydrid an arylierte Diene, Triene und Fulvene (Mitbearbeitet von Paul Pries). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (Series A y B), 62: 2081–2087. doi :10.1002/cber.19290620829
20. Reordenamiento y sustitución en sistemas anionotrópicos. Parte III. Mecanismo y equilibrio del cambio anionotrópico AG Catchpole, ED Hughes y CK Ingold J. Chem. Soc., 1948, 8-17 doi :10.1039/JR9480000008
21. Meisenheimer, J. y Link, J. (1930), Über die Verschiebung in der Allyl-Gruppe. 3. Mitteilung über Sustitución y Suma . Justus Liebigs Annalen der Chemie, 479: 211–277. doi :10.1002/jlac.19304790114