La espirotriprostatina B es un alcaloide indólico que se encuentra en el hongo Aspergillus fumigatus y que pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas naturales . [1] Se ha descubierto que la espirotriprostatina B y varios otros alcaloides indólicos (incluida la espirotriprostatina A , así como otras triprostatinas y ciclotriprostatinas) tienen propiedades antimitóticas y, como tales, se han vuelto de gran interés como fármacos anticancerígenos . [2] Debido a esto, la síntesis total de estos compuestos es una de las principales actividades de los químicos orgánicos, y se han publicado varias síntesis diferentes en la literatura química.
La primera síntesis total fue realizada en 2000 por el grupo Danishefsky de la Universidad de Columbia , [3] y poco después siguieron otras síntesis por parte de Williams, [4] Ganesan, [5] Fuji, [6] Carreira, [7] Horne. , [8] Overman, [9] y más recientemente Trost. [10]
Desde un punto de vista sintético, las características estructurales más desafiantes de la molécula son la unión del anillo espirocíclico C3 y el carbono adyacente sustituido con prenilo. Los enfoques para preparar el esqueleto de la espirotriprostatina B han variado considerablemente.
Síntesis de espirotriprostatina B de Danishefsky
En la síntesis de Danishefsky, una amina derivada del triptófano se condensó con un aldehído , lo que provocó una reacción de tipo Mannich en la que el oxindol colgante actuaba como nucleófilo hacia la especie intermedia de iminio .
Síntesis de espirotriprostatina B de Williams
La síntesis del grupo Williams utilizó una reacción de acoplamiento de 3 componentes. Se combinó una amina secundaria con un aldehído para formar un iluro de azometina intermedio , que se sometió a una cicloadición 1,3-dipolar con un oxindol insaturado también presente en la mezcla de reacción.
Síntesis de espirotriprostatina B de Ganesan
Ganesan utilizó una estrategia biomimética en su síntesis de espirotriprostatina B. Se trató un indol con N -bromosuccinimida para desencadenar un reordenamiento oxidativo, formando el estereocentro cuaternario de forma diastereoselectiva .
Síntesis de espirotriprostatina B de Fuji
En la síntesis desarrollada por el grupo Fuji, la estereoquímica en el carbono espirocíclico se estableció mediante una reacción de nitroolefinación. Se hizo reaccionar un oxindol con un grupo prenilo colgante con una nitroolefina que llevaba un grupo saliente quiral .
Síntesis de espirotriprostatina B de Carreira
El grupo de Carreira utilizó una reacción de anulación promovida por yoduro de magnesio en su enfoque hacia la espirotriprostatina B. Un oxindol que contenía un ciclopropano se hizo reaccionar con una imina en presencia del yoduro de magnesio, lo que desencadenó la reacción de expansión del anillo.
Síntesis de espirotriprostatina B en horno
La síntesis de Horne de espirotriprostatina B también utilizó un proceso de tipo Mannich , en el que un cloroindol servía como pronucleófilo . La ciclación se desencadenó tratando la imina colgante con el cloruro de acilo derivado de la prolina . La especie de iminio resultante fue atacada por el cloroindol , formando el enlace espirocíclico .
Síntesis de espirotriprostatina B de Overman
El grupo Overman utilizó una reacción de Heck para preparar la molécula. Se sometió una yodoanilina con un alqueno unido a catálisis con paladio . La especie intermedia paladio-alilo fue interceptada por el nitrógeno amida colgante para generar el estereocentro prenilo en la misma reacción.
Síntesis de espirotriprostatina B de Trost
En la síntesis desarrollada por el grupo de Trost, la estereoquímica en la unión del anillo espirocíclico se establece mediante una secuencia de descarboxilación-prenilación, que recuerda a la reacción de Carroll . Aquí, un éster prenílico sirve como precursor tanto de nucleófilo como de electrófilo . Tras el tratamiento con un catalizador de paladio quiral , el grupo prenilo se ioniza y descarboxila. El par iónico resultante se recombina posteriormente para generar el producto prenilado. En particular, se produce una migración de dobles enlaces y el grupo prenilo es atacado en el carbono del oxindol .